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女生學動物藥學的就業(yè)前景不錯,女生畢業(yè)生可以到藥品生產(chǎn)、檢驗、銷售、研究開發(fā)等制藥企業(yè)、保健公司、藥檢局、防疫站、現(xiàn)代養(yǎng)殖場、科研院所、行政管理部門,從事與藥學有關(guān)的藥品配方與生產(chǎn)、推廣與開發(fā)、經(jīng)營與管理、教學與科研等工作。另外,女生還可以出國深造、科研院所、高等院校、企事業(yè)單位和一些政府部門,從事教學、科研、防疫、檢疫和獸醫(yī)臨床診療等工作。
動物藥學專業(yè)學生主要學習動物藥學的基礎(chǔ)理論和基本技能,受到動物藥學專業(yè)的各項基本技能訓練,接受科學研究思維和技能訓練,強化學生的實際操作能力、創(chuàng)新能力,具備對化學藥物、中藥、生物制品、生化制品的生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、設(shè)計與開發(fā)、監(jiān)督管理、合理用藥、教學、科學研究等工作的基本能力。
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1臨床藥師的基本工作方法
1.1學習醫(yī)學知識,培養(yǎng)臨床思維
作為一名專職臨床藥師,要轉(zhuǎn)變工作模式必須熟悉疾病的診斷和治療理論,掌握疾病的病理過程和各項檢查及生化檢驗指標的意義,具備一定的臨床思維能力。在工作中,筆者通過跟隨醫(yī)師查房、翻閱病例以及和醫(yī)生交流等,對疾病的診斷、治療有了感性的認識;通過翻閱相關(guān)醫(yī)學書籍熟悉??萍膊〉牟±磉^程并對疾病的診斷、治療有了更深刻的理解。針對具體患者,利用查房、翻閱病歷以及和醫(yī)師、患者交流了解患者疾病狀況和用藥情況,對用藥效果進行全面、客觀的評估,以從藥動學角度發(fā)現(xiàn)是否存在不合理用藥情況。
1.2強化藥學技能,深入臨床運用藥動學知識干預(yù)臨床不合理用藥
由于專業(yè)和工作性質(zhì)的局限性,臨床醫(yī)生對藥物的適應(yīng)證和使用方法比較熟悉,而對藥物的藥動學、藥效學、藥物相互作用等知識不甚了解。在治療用藥過程中,可能因設(shè)計的給藥方案不符合藥動學特點,而影響藥物治療效果。而這恰好是臨床藥師的專長,因此要成為稱職的臨床藥師,在掌握專業(yè)選向范圍內(nèi)藥品的相關(guān)知識及其理論研究進展的前提下,還應(yīng)著重學習藥動學知識,掌握藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程及其影響因素。在日常工作中,注意從藥動學角度留意臨床醫(yī)生治療用藥是否存在不合理情況,發(fā)現(xiàn)問題及時提出,從而減少臨床不合理用藥。
1.3對重.汽患者和重點藥品的使用進行藥動學監(jiān)護
肝臟和腎臟是藥物重要的代謝和排泄器官,患有肝、腎疾病的患者給藥后會出現(xiàn)藥動學參數(shù)顯著改變,直接影響到藥物對機體的作用,所以有肝腎功能損害的患者用藥被我院臨床藥師列為了重點監(jiān)護對象。孕婦用藥會影響到胎兒的安全和健康,因此也被例為重點監(jiān)護對象。一些藥動學特點比較特殊的藥物如:治療指數(shù)低、安全范圍窄、不良作用強的藥物,非線性藥動學特性的藥物,藥動學個體差異大的藥物,須長期服用但又易發(fā)生蓄積中毒的藥物都被列為了監(jiān)護重點。
2我院臨床藥師利用藥動學知識干預(yù)臨床治療用藥典型病例分析
2.1給藥間隔不合理
某患者因患肺炎人住我院呼吸內(nèi)科,臨床表現(xiàn)為:發(fā)熱3d,為馳張熱??人园橛写ⅲ┹^多黃膿痰,呼吸急促。輔助檢查:血常規(guī)白細胞計數(shù)巧x109·L一’,肝腎功能正常,胸片提示片狀不透明陰影,呈大葉病變。予以頭抱西丁29,hid抗感染并同時止咳、化痰治療,治療3d效果不明顯,但痰培養(yǎng)+藥敏提示致病菌對頭抱西丁敏感。臨床醫(yī)生準備更換抗菌藥。臨床藥師分析頭抱西丁半衰期比較短,中、重度感染患者頭抱西丁可每4h用19或每6一sh用29,一日總量6一89。該患者感染較重,且肝腎功能正常,藥師和臨床醫(yī)師溝通,建議將頭抱西丁一日劑量改為29,中d。臨床醫(yī)師采納了藥師的意見。3d后,患者病情明顯改善,2周后治愈出院。
2.2合并用藥不當引起相互作用
某患者因患結(jié)核性胸膜炎人住我院呼吸內(nèi)科病區(qū),患者因合并真菌感染,抗結(jié)核治療前應(yīng)用氟康哇,后加用利福平等抗結(jié)核藥。利福平為肝酶誘導劑可使氟康哇的血藥濃度降低,并可導致治療失敗或感染復(fù)發(fā)[’〕,同時該患者存在肝腎功能損害。臨床藥師建議將氟康哇改為醋酸卡泊芬凈,醋酸卡泊芬凈不僅受肝酶誘導劑利福平影響相對較小,而且該藥作用于哺乳動物中不存在的真菌細胞壁的基本成分p(1,3)一D一葡聚糖,不良反應(yīng)較小,醫(yī)師接受了臨床藥師的意見。
2.3進行治療藥物監(jiān)測,為臨床醫(yī)生設(shè)計個體化給藥方案提供依據(jù)
某老年患者因繼發(fā)性癲痛入院,服用苯妥英鈉片常規(guī)劑量治療一周后,癲痛癥狀未得到根本控制,腦地形圖檢查結(jié)果見癲痛樣放電。臨床藥師建議監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度,臨床醫(yī)師采納了藥師的意見。監(jiān)測結(jié)果顯示:該患者苯妥英鈉血藥濃度為4.86此·耐一’,低于參考值10一20此·d一’,醫(yī)師考慮將苯妥英鈉片加量。但該患者同時患有冠心病、心房纖顫服用華法林片和地高辛片治療,兩者受肝藥酶影響較大,且治療窗又窄,苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑,能加速前兩者的代謝。故為了維持有效的血藥濃度,藥師建議監(jiān)測地高辛血藥濃度和患者的INR值,酌情加量。醫(yī)師采納了臨床藥師的意見,2周后患者病情基本控制。
【摘要】 對近年來國內(nèi)外關(guān)于中藥生物堿類化合物藥動學研究的文獻進行檢索、整理分析和歸納總結(jié),介紹其在體內(nèi)的測定方法、及生物堿單體、有效部位及復(fù)方的藥動學研究情況,同時指出了今后生物堿類化合物藥動學研究中需要關(guān)注的問題。
【關(guān)鍵詞】 生物堿; 分析方法; 藥動學
Abstract:To retrieve, analyze and summarize the literatures on the pharmacokinetic study of alkaloid compounds at home and abroad in recent years and to introduce the analytical method in vivo, the processes of the pharmacokinetics of active alkaloids, extract and prescription. At the same time the problem which needs to pay attention to for the future pharmacokinetic studies or alkaloid compounds was pointed out.
Key words: Alkaloid; Analytical method; Pharmacokinetic
生物堿廣泛存在于植物界中,如麻黃、貝母、黃連、烏頭等都主要含有生物堿成分,在臨床上已有很多應(yīng)用。生物堿結(jié)構(gòu)多樣,實驗證明其具有廣泛的生理和藥理活性,包括抗菌消炎、止咳平喘,抗瘧、抗心律失常、抗癌等,因此對該類化合物的研究已成為國內(nèi)外醫(yī)藥界研究的熱門課題。近年來,隨著靈敏度高、特異性強檢測技術(shù)的發(fā)展,生物堿類化合物的藥動學過程得到進一步的揭示,為生物堿類藥物的篩選和臨床應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)?,F(xiàn)將近年來生物堿類化合物藥動學研究進展綜述如下。
1 生物樣品分析方法
在生物堿類化合物的藥動學研究中,要對生物樣品中生物堿及其代謝產(chǎn)物進行定量分析。首先應(yīng)該重視生物分析方法的確證,符合生物分析方法確證的指導原則[1]。目前最普遍的方法是高效液相色譜法,由于生物樣品(包括血漿、尿、唾液等)含有大量的內(nèi)源性物質(zhì),必須對樣品進行適當預(yù)處理。
1.1 生物樣品前處理方法生物樣品測定前須進行樣品預(yù)處理, 預(yù)處理是進行分析測定過程的重要環(huán)節(jié)。通過預(yù)處理可以達到以下目的:①多數(shù)生物樣品必須經(jīng)過均勻化處理后才能測定;②排除內(nèi)源性雜質(zhì)和代謝物的干擾;③濃縮被測組份以滿足儀器檢測靈敏度的要求;④對呈結(jié)合狀態(tài)的藥物進行水解處理。
目前最常用的有液-液萃取和液-固萃取,后者又稱為固相萃取(solid phase extraction, SPE)。比較簡單的處理方法是將生物樣品堿化后用甲醇、乙醇、乙腈等常見的蛋白沉淀試劑沉淀蛋白,高速離心后取上清液,吹干復(fù)溶后進樣。丁志平等[2]在測定鹽酸小檗堿大鼠體內(nèi)血藥濃度時,將1 ml乙腈加入到0.5 ml血清中,超聲振蕩1 min,4 000 r·min-1離心15 min,取0.8 ml上清液于50℃減壓揮干,殘渣用0.4 ml流動相溶解,高速離心(14 000 r·min-1)10 min,取上清液50 μl進樣。回收率分別為(101.86±2.89)%,(99.38±2.29)%和(98.92±2.34)%。沉淀蛋白直接進樣雖方法簡單,但需要沉淀試劑對樣品和內(nèi)標有較高的溶解度。張蕾等[3]測定大鼠灌胃給予三物黃芩湯后血漿中苦參堿、氧化苦參堿和氧化槐果堿含量時,比較了氯仿、二氯甲烷-異丙醇(95∶5)和二氯甲烷-正己烷-異丙醇(100∶50∶5)對苦參堿、氧化苦參堿和氧化槐果堿的回收率,其中氯仿對待測物和內(nèi)標的提取回收率較其他兩種混合溶劑高而且穩(wěn)定。SPE是近十幾年迅速發(fā)展起來的一種生物樣品預(yù)處理技術(shù),其具有快速分離,回收率、精密度均較好,無乳化現(xiàn)象等諸多優(yōu)點,近幾年來在國內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用。Yu等[4]測定黃連中多種生物堿類成分在大鼠血漿濃度時,將SPE小柱,用甲醇2 ml活化,1 ml去離子水洗去甲醇。精密吸取血漿樣品0.1 ml,加至SPE小柱,先用1 ml去離子水沖洗,再分別用1 ml甲醇溶液洗脫2次,收集甲醇液,45℃氮氣吹干,用100 μl流動相溶解殘渣,高速離心后取10 μl進樣。
1.2 檢測方法目前藥動學給藥方式一般采用口服和靜脈給藥兩種。靜脈給藥可以避免在胃腸道內(nèi)的代謝和分解以及肝臟的首過效應(yīng),口服給藥則不可避免受到以上因素的影響,而且在胃腸道內(nèi)的吸收還受到劑型和自身理化性質(zhì)的影響,進入體內(nèi)血液循環(huán)的藥量更低,導致樣品的濃度低。如果要準確測定體液中的藥物濃度,應(yīng)選擇較高靈敏度的檢測器,其中紫外檢測器為HPLC最常用的檢測器。徐曉月等[5]采用紫外檢測器同時檢測了大鼠血漿中士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物和馬錢子堿氮氧化物,檢測限分別為0.262,0.250,0.290和0.257 ng·ml-1。Zhao等[6]在測定大鼠血漿中毒扁豆堿及其代謝產(chǎn)物氧化毒扁豆堿含量時采用光電二極管陣列檢測器,檢測限分別為10 ng·ml-1和25 ng·ml-1。除紫外檢測器外,應(yīng)用比較多的還有電化學和熒光檢測器。梁新麗等[7]測定大鼠血漿中延胡索乙素含量時采用熒光檢測器,最低定量限為2.096 ng·ml-1。近年由于質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展,特別是串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)廣泛應(yīng)用,其高靈敏度,專屬性強和分析速度快等優(yōu)點在藥動學研究發(fā)揮的作用越來越大。Yu等[4]采用液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)測定了大鼠灌服黃連提取物后小檗堿、黃藤素、黃連堿、表小檗堿及藥根堿體內(nèi)血藥濃度,其最低定量濃度均達到0.31 ng·ml-1。Wu等[8]采用LC-MS-MS測定志愿者靜注后血漿中氧化苦參堿及其代謝物苦參堿的濃度,其中苦參堿定量限為0.2 ng·ml-1,氧化苦參堿定量限為0.5 ng·ml-1。
2 藥動學研究
2.1 生物堿單體藥動學研究生物活性成分是中藥發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ),其藥動學研究方法與化學合成藥物相似。從中藥中發(fā)現(xiàn)具有藥理活性的單體,研究其藥動學規(guī)律,是新藥創(chuàng)制的重要途徑。
小檗堿為黃連、黃柏、三棵針或其他小檗植物中提取的生物堿,具有廣譜抗菌、降低血壓及擴張冠狀動脈、抗膽堿酯酶作用。人口服0.4 g,30 min后,血中濃度為1 μg·ml-1左右,不易吸收。采用同位素標記法[9]對小檗堿進行藥動學研究,結(jié)果表明大鼠靜脈注射后,主要經(jīng)尿排泄,糞排泄很少;膽汁中有較多放射性排泄,存在著肝腸循環(huán);血藥濃度-時間曲線符合二室模型。苦參堿型生物堿均具有以苦參堿為代表的基本結(jié)構(gòu),屬于喹諾里西啶類生物堿,具有抗腫瘤、抗肝炎、抗心律失常、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)等廣泛的藥理作用和生物活性[10]。目前對苦參堿型生物堿中苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、槐果堿、槐胺堿、拉馬寧堿等單一生物堿的藥物動力學進行了廣泛深入的研究。Wu等[8]研究氧化苦參堿在人體內(nèi)藥動學規(guī)律,結(jié)果顯示氧化苦參堿及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物苦參堿分別符合二室及一室模型,靜注給藥后只有小部分氧化苦參堿轉(zhuǎn)化為苦參堿。吳永江等[11]建立了一種液-質(zhì)聯(lián)用測定家兔血漿中槐定堿、槐果堿和苦參堿濃度的方法,結(jié)果表明槐定堿和槐果堿符合二室模型,而苦參堿則符合三室模型。
關(guān)附甲素為毛莨科植物黃花烏頭的塊根-關(guān)白附子中提取分離得到的活性單體化合物。藥理研究表明,關(guān)附甲素能減慢心律,顯著降低CaC12誘發(fā)的大鼠室顫發(fā)生率和死亡率,有穩(wěn)定心肌細胞膜及阻斷鈉通道等電生理活性。犬靜脈注射鹽酸關(guān)附甲素的藥-時曲線符合開放三室模型[12],與文獻報道的人體內(nèi)結(jié)果較為一致,但T1/2α和T1/2β值較人體內(nèi)為長,說明鹽酸關(guān)附甲素在兩者的代謝有種屬間差異。烏頭堿是存在于烏頭屬多種植物中的一種雙酯型劇毒生物堿,具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗癲癇、抗腫瘤、提高免疫功能等多種生理活性,但因其具有強烈的心臟毒性和神經(jīng)毒性,安全系數(shù)小,治療劑量與中毒劑量接近,限制了對該化合物作為藥用的進一步研究。Tazawat T等[13]采用酶聯(lián)免疫法分析烏頭堿在大鼠體內(nèi)的血藥濃度,結(jié)果表明按0.02 mg·kg-1劑量給大鼠靜脈注射烏頭堿,血藥濃度-時間曲線符合二室模型。
2.2 生物堿提取物(有效部位)及其制劑藥動學生物堿提取物藥動學研究報道有烏蘇里藜蘆堿、馬錢子總堿、貝母總生物堿等,有關(guān)制劑的藥動學研究有片劑、膠囊、固體自微乳、速釋微球、滴丸、注射液、乳劑及脂質(zhì)體等方面。
烏蘇里藜蘆堿為烏蘇里藜蘆根提取得到的總生物堿,近年研究發(fā)現(xiàn)其具有很強的抗栓作用,在大鼠頸動脈點刺激模型中能明顯延長血管栓塞時間(OT),顯示很好的量效關(guān)系和時效關(guān)系;但其有效劑量僅μg級水平,有效血藥濃度極低,通?;瘜W測定法難以檢測,故采用藥理效應(yīng)法以O(shè)T為指標,經(jīng)效應(yīng)-劑量-時間三維轉(zhuǎn)換,得量-時曲線為二室模型[14]。馬錢子為劇毒中藥,有效劑量和中毒劑量比較接近,臨床常用其治療一些慢性頑癥且較長期地給患者服用。徐曉月等[5]用HPLC法研究馬錢子砂燙炮制品中生物堿在大鼠體內(nèi)的藥動學,結(jié)果顯示大鼠靜脈注射馬錢子總堿后,其主要成分士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物和馬錢子堿氮氧化物的代謝均符合二室開放模型。貝母生物堿是貝母中止咳平喘主要活性成分,現(xiàn)已被開發(fā)成多種制劑,曾令杰等[15]對大鼠靜注伊犁貝母總生物堿后體內(nèi)各生物堿代謝動力學進行了探討,研究結(jié)果顯示西貝素苷消除快,符合一室模型,而其苷元西貝素的消除慢,符合兩室模型,伊貝堿苷A的消除同樣比西貝素快,符合一室模型。
朱錦秀等[16]比較磷酸川芎嗪滴丸劑與片劑在健康人體內(nèi)的生物等效性,采用HPLC法測定血清中的藥物濃度,并用DAS2.0藥動學程序計算其藥動學參數(shù)和相對生物利用度,兩者的體內(nèi)過程均符合一室房室模型,受試制劑的相對生物利用度為(115.1±35.4)%,磷酸川芎嗪滴丸劑和片劑具有生物等效性。此外,羥基喜樹堿固體自微乳和速釋微球的結(jié)腸定位膠囊,漢防己甲素微球、苦參總堿注射液、氧化苦參堿生物黏附緩釋片及三尖杉酯堿高、低包裹率脂質(zhì)體在動物體內(nèi)的藥動學行為及體內(nèi)分布亦有相繼報道。
2.3 中藥復(fù)方中生物堿藥動學研究 由于中藥方劑中有效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用方式極其復(fù)雜,因此中藥復(fù)方藥動學研究是中藥藥動學研究的難點。近年來,中藥復(fù)方生物堿藥動學研究逐漸增多。 麻黃湯中君藥麻黃所含生物堿類成分基本可看成是麻黃藥理作用的代表性成分,賀豐等[17]借助于GC-MS手段,用血藥濃度法進行了中藥復(fù)方麻黃湯中麻黃堿和偽麻黃堿的人體動力學研究,結(jié)果顯示所有藥時曲線均符合一房室模型,從藥動學角度研究中藥復(fù)方配伍組方原則提供參考依據(jù)。補陽還五湯由黃芪、當歸、赤芍、桃仁、川芎、紅花、地龍7味中藥組成,具有補氣、活血通絡(luò)之功效,方中主要代表成分為黃芪甲苷、川芎嗪、紅花苷、蛋白質(zhì)和多糖等。賀福元等(《中藥復(fù)方藥物動力學數(shù)學模型的建立及對補陽還五湯的研究》.成都中醫(yī)藥大學博士學位論文,2006)對大鼠靜注補陽還五湯總方及總生物堿后藥動學規(guī)律進行了探討,結(jié)果顯示兩組方中川芎嗪藥動學均為二室模型且藥動學參數(shù)相近,但與單味川芎、純品川芎嗪的藥動學參數(shù)相差很大,提示中藥復(fù)方配伍能改變有效成分或部位制劑的藥動學參數(shù)。四逆湯由附子、干姜、炙甘草組成,是中醫(yī)回陽救逆的經(jīng)典名方,具有強心、抗休克作用。李銳等[18]應(yīng)用中醫(yī)方藥血藥PK-PD模型,以烏頭生物堿為指標成分,探討四逆湯精制物藥動學與藥效動力學的相關(guān)性,揭示四逆湯的配伍規(guī)律。結(jié)果烏頭堿在犬體內(nèi)呈一級速度消除,具有開放一房室模型的特征,藥動學參數(shù)K血與K效、T1/2血與T1/2效接近,具有藥效產(chǎn)生快、作用維持時間較長的特點,反映出四逆湯“走而不守,守而不走”的特性。Zhang等[19]對18名健康志愿者靜脈注射參附粉針劑后體內(nèi)6種成分進行測定,結(jié)果表明烏頭堿,新烏頭堿,次烏頭堿體內(nèi)濃度過低,無法檢測,而苯甲酰烏頭原堿,苯甲酰新烏頭堿,苯甲酰海帕烏頭原堿體內(nèi)血藥濃度-時間曲線符合一室模型。
此外,黃連解毒湯、黃連與生地黃不同比例配伍中鹽酸小檗堿在大鼠體內(nèi)的藥動學規(guī)律;采用GC-FID測定健康志愿者含服速效救心丸后吸收入血漿成分川芎嗪,機體生理和病理狀態(tài)分別給予復(fù)方川芎水提液在動脈血藥時曲線上川芎嗪的雙峰現(xiàn)象,對中藥復(fù)方體內(nèi)命運的特殊處置規(guī)律,為臨床治療藥物監(jiān)測及證治藥動學假說的研究提供實驗依據(jù)。
3 分析與展望
3.1 生物堿藥代動力學研究方法較單一生物堿類的藥代動力學研究數(shù)量相對較少,研究方法較為單一,大部分以HPLC測定血藥濃度為主;由于生物堿進入體內(nèi)含量低,血藥濃度很難檢測,這就需要更好的檢測技術(shù)的出現(xiàn)。生物測定法方面,由于中藥作用往往是多方面的,不同藥理效應(yīng)指標測出的藥代動力學參數(shù)往往不同,某一藥理作用并不能代表全部藥理作用的體內(nèi)動態(tài)過程。因此,要采用多種方法、多指標的研究相結(jié)合以得出更為準確的結(jié)果。開展更深層次的生物堿藥動學-藥效學(PK-PD)模型,深入研究生物堿的體內(nèi)動力學和代謝情況,對指導生物堿類物質(zhì)的藥物篩選和結(jié)構(gòu)改造,從而尋找療效更好的藥物。
3.2 復(fù)方中生物堿藥代動力學研究較薄弱生物堿藥代動力學集中在單體研究,中藥復(fù)方中生物堿的藥代動力學研究顯得較為薄弱。隨著藥代動力學研究的深入,各相關(guān)交叉學科的發(fā)展,中藥復(fù)方藥代動力學研究對揭示復(fù)方藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)、方劑組方原理及配伍規(guī)律、指導臨床合理用藥、促進中藥的劑型改革和新藥研制,對中藥的現(xiàn)代化及國際化具有重要意義,必須進一步加強中藥復(fù)方中生物堿藥代動力學研究。
3.3 生物堿毒性限制了其藥代動力學的研究生物堿結(jié)構(gòu)多樣,具有多種生理活性和明顯的藥理作用,部分生物堿既是生理活性物質(zhì),也是毒性物質(zhì)。由于生物堿毒性給藥劑量、化學檢測方法靈敏度等問題,限制了其藥代動力學的研究。隨著色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS)、質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(MS-MS)、微透析-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等具有在線鑒別能力的定量技術(shù),在體內(nèi)藥物分析中迅速推廣,為開展具有微量性、多樣性特點的中藥動力學的研究提供了技術(shù)保障,能夠豐富毒性生物堿藥物的藥代動力學研究。
綜上所述,生物堿是一類重要的天然化合物,目前國內(nèi)外對生物堿類化合物藥動學研究有一定的基礎(chǔ),但對于含生物堿類成分的中藥復(fù)方制劑中動力學及代謝方面研究相對還很薄弱。因此, 有必要探索適宜中藥方劑的藥代動力學研究方法和模式,加強對生物堿代謝方面的研究,對代謝物的結(jié)構(gòu)、代謝途徑及藥理作用進行更為深入的研究以闡明中藥生物堿發(fā)揮療效的真正物質(zhì)基礎(chǔ),更好地指導臨床用藥和中藥新藥的研發(fā)。
參考文獻
[1] Shah VP, Midha KK,F(xiàn)indlay JW,et al.Bionanalytical method validation-a revisit with a decade of progress[J].Pharm Res,2000,17(12):1551.
[2] 丁志平,林 力,鄭曉鶴,等.不同粒徑黃連粉在大鼠體內(nèi)藥代動力學的研究[J].中醫(yī)藥學刊,2004,22(5):835.
[3] 張 蕾,王志偉,廉建偉,等.HPLC-MS法同時測定大鼠血漿中苦參堿、氧化苦參堿和氧化槐果堿的濃度及其藥代動力學[J].藥學學報,2008,43(8):843.
[4] Yu Sen, Pang Xiaoyan, Deng Yuanxiong,et al.A sensitive and specific liquid chromato graphy mass spectrometry method for simultaneous determination of berberine, palmatine, coptisine,epiberberine and jatrorrhizine from Coptidis Rhizoma in rat plasma[J].Mass Spectrom,2007,268:30.
[5] 徐曉月,蔡寶昌,潘 揚,等.馬錢子生物堿在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究[J].藥學學報,2003 ,38(6) :4586.
[6] Bin Zhao , Shabbir M. Moochhala, Cheng Shu Chaw,et al.Simple liquid chromatographic method for the determination of physostigmine and its metabolite eseroline in rat plasma:application to a pharmacokinetic study[J]. Chromatogr B, 2003,784:323.
[7] 梁新麗,廖正根,王光發(fā),等.白芷提取物與延胡索總堿配伍對延胡索乙素在大鼠體內(nèi)藥代動力學的影響[J].藥學學報,2009 ,44(6):645.
[8] Wu Xiao luan , Hang Tai jun,, Shen Jian ping,et al.Determination and pharmacokinetic study of oxymatrine and its metabolite matrine in human plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Pharmaceut Biomed Anal ,2006,41:918.
[9] Li Zejun, Wei Yu, Chu Taiwei, et al. Radioiodination, biodistribution and pharmacokinetics of berberine in mice[J] . Radioanalytical and Nuclear Chemistry, 2005,265(3 ):355.
[10] 張鶴鳴,徐今寧.苦參生物堿的分析方法和藥動學研究進展[J].中國藥房,2007,18(21):1665.
[11] 吳永江,陳建軍,程翼宇.液-質(zhì)聯(lián)用研究槐定堿、槐果堿和苦參堿在免體內(nèi)的藥代動力學[J].分析化學,2005,33(11):1627.
[12] 吳民淑,王廣基,蔡曉輝,等.液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法測定犬血漿中鹽酸關(guān)附甲素的血藥濃度及其藥代動力學[J].藥學學報,2002,37(7):551.
[13] Tazawa T,Zhao HQ,Li Y, et al .A new enzyme immunoassay for aconitine and its application to quantitative determination of aconitine levels in plasma[J]. Biol.Pharm.Bull, 2003,26(9):1289.
[14] Han GZ, Li XY, Lu L, et al. Pharmacokinetic profile of Veratrum nigrum L.Varussurience Nakai alkaloids in rats[J]. Asian J Drug Metabolism &Pharmacokinetic, 2001,1(3):169.
[15] 曾令杰,林 鴿,李 萍. 伊貝母生物堿的HPLC分析及藥動學研究[J].中藥新藥與臨床藥理,2003,14(1):37.
[16] 朱錦秀,李見春,祝曉光,等. 磷酸川芎嗪滴丸和片劑在健康人體內(nèi)的生物等效性研究[J].藥學服務(wù)與研究,2007,7(4):268.
[17] 賀 豐,羅佳波,陳飛龍,等. GC-MS法研究麻黃湯中麻黃堿、偽麻黃堿的人體內(nèi)過程[J]. 中藥新藥與臨床藥理,2004,15(5):336.
1.1教學方式多樣化傳統(tǒng)的生物藥劑學與藥物
動力學的教學模式多是以教師講解為主的“填鴨式”教學,教師通過板書進行大量的公式推導、例題演算,在短時間內(nèi)讓學生理解并掌握知識點,這種教學方式只會讓學生在學習過程中感覺枯燥,而且很容易讓基礎(chǔ)差的學生跟不上解題思路,從而失去學習興趣。就筆者所在的新疆醫(yī)科大學藥學院而言,少數(shù)民族學生的比例較高,這些學生漢語水平不高,加上有些數(shù)學基礎(chǔ)較差,所以單純依靠教師講解,學生很難完全跟上教師講課思路,以致于課堂內(nèi)容無法消化,學生學習起來感覺很吃力。以每年50名民族學生為例,期末考試一般大約有15名同學、即30%的同學不能達到及格線,甚至還有成績?yōu)閹追值膶W生。因此筆者認為單一的填鴨式教學無法達到現(xiàn)行的教學目標,尤其針對少數(shù)民族多的學校而言,效果較差,起不到培養(yǎng)學生的目的。針對現(xiàn)存問題,開展多種教學方式顯得尤為必要。如今隨著時代的發(fā)展,多媒體技術(shù)早已進入課堂,采用PowerPoint技術(shù)授課已成為很多課程的主要方式。在生物藥劑學與藥物動力學的講授中也可完全采用PowerPoint方式授課,同時如能加入一些動畫制作將更能引起學生的興趣。就本教研室而言,我們在2004年以后就將生物藥劑學和藥物動力學兩部分的內(nèi)容完全用PowerPoint方式授課,在生物藥劑學部分還加上一些動畫,比如借鑒復(fù)旦大學用3DMAX軟件制作了藥物從口腔吞服以后在體內(nèi)運行的3D動畫視頻的思路,筆者也加入了藥物在胃腸道中運行的動畫視頻。通過視頻,可以動態(tài)描述片劑在胃中的崩解、溶出及藥物穿透黏膜進入血液循環(huán)的全過程,更好地幫助學生理解藥物口服吸收的過程及影響藥物口服吸收的各種因素,達到非常好的教學效果。在藥物動力學部分,本教研室在采用PowerPoint將公式轉(zhuǎn)變成更直觀的方式外,并不拘泥于電子講義,也同時會結(jié)合板書,進行一些公式推導,避免了采用PowerPoint講課后教師的照本宣科的現(xiàn)象。另外,課堂討論式教學法(case-basedstudy,CBS)和倡導以問題為基礎(chǔ)的學習教學方式(prob-lem-basedlearning,PBL)也越來越受到各高校的重視。這兩種教學方式都強調(diào)以學生為中心,通過課堂討論、案例分析,激發(fā)學生的主動學習興趣,從而掌握知識點。這兩種教學模式現(xiàn)今在國內(nèi)藥學領(lǐng)域開展得并不多,但國外較多。美國藥學教育改革委員會在1993年就敦促各藥學院系對藥學教育實施改革,建議學校對主修課程實施改革,使授課過程能以學生為中心,激發(fā)學生自學,從而達到獨立、發(fā)揮個性的目的,美國許多藥學院都采取了PBL的教學模式。新加坡等一些大學也開設(shè)了藥學專業(yè)的PBL教學模式。筆者在教學過程中結(jié)合新疆學生的實際情況,也加入了一些案例,如就1968年澳大利亞發(fā)生的暴發(fā)性苯妥英鈉膠囊中毒事件引出問題,如患者服用苯妥英鈉膠囊后,為什么會出現(xiàn)上述癥狀?苯妥英鈉膠囊產(chǎn)生毒性反應(yīng)的原因在哪里?哪些因素影響口服藥物的吸收?為什么臨床常常出現(xiàn)同種藥物不同藥效?提出問題后,讓學生就所提問題上網(wǎng)查閱資料,然后課堂上分組討論,通過討論最終讓學生理解藥物體內(nèi)的過程及影響吸收的因素。另外在講藥物代謝時,也給學生提出問題:為什么苯巴比妥不能與華法林合用?通過引入案例和問題,使學生對所要學習的內(nèi)容產(chǎn)生興趣,調(diào)動全班學生積極參與,通過查閱資料,融會貫通藥劑學及現(xiàn)在所學到的知識,使學生更清楚地認識到生物藥劑學與藥物動力學在新藥研發(fā)和劑型設(shè)計等方面的重要性,加強了學生主動學習的能力。
1.2教學過程中的預(yù)習與復(fù)習
生物藥劑學與藥物動力學因其課程較難,尤其是對新疆地區(qū)的少數(shù)民族學生,理解起來存在一定困難,所以強調(diào)學習過程的連續(xù)性,以及加強課前的預(yù)習和課后的總結(jié)復(fù)習非常重要。本教研室教師在一開始講授這門課時,就強調(diào)課堂紀律和考勤,規(guī)定三次不來聽課平時成績?yōu)榱?,以督促學生上課。同時借助教學網(wǎng)站,在開課前將要學習的重點內(nèi)容及一些問題放到網(wǎng)站的論壇中,要求學生課前預(yù)習,同時在課堂上及時就所學問題進行總結(jié)回顧,將總結(jié)的知識點也上傳網(wǎng)站論壇上供學生復(fù)習使用。這樣通過反復(fù)加強知識點的內(nèi)容,使學生最終掌握。
2實驗教學方法
2.1減少驗證型實驗,增加綜合型、設(shè)計型實驗
生物藥劑學與藥物動力學是一門實踐性很強的學科,通過實驗可加深學生對理論課的內(nèi)容掌握,加強其對這門課的認識。生物藥劑學與藥物動力學實驗課教學主要以培養(yǎng)學生的科學態(tài)度和動腦、動手能力,加強基本操作、基本技能的訓練為目的。一般情況下,實驗教學內(nèi)容主要分為驗證型、綜合型和設(shè)計型實驗三種。驗證性實驗的目的是使學生掌握經(jīng)典的基本實驗方法和基本操作技能。綜合性實驗是以提高學生綜合能力和創(chuàng)新能力為目標,涵蓋了多層次內(nèi)容,培養(yǎng)學生應(yīng)用所學知識、分析并解決復(fù)雜問題的能力。設(shè)計性實驗以提高學生獨立實驗?zāi)芰?、知識綜合運用能力、創(chuàng)新能力為主要目的。學生在教師的指導下自己擬定題目,通過查閱文獻,設(shè)計實驗方案,自己動手完成實驗,最終以小組論文的形式匯報。我們教研室在設(shè)計這門課程的實驗中,主要運用設(shè)計型實驗,結(jié)合綜合型實驗完成對學生的實驗教學工作。我們以阿司匹林片的制備為例,教師在實驗課開始前約兩周布置任務(wù),學生課下分小組進行阿司匹林片的處方設(shè)計,通過查閱文獻,完成實驗方案的設(shè)計,設(shè)計內(nèi)容要求以規(guī)范的立項報告的形式呈現(xiàn)。然后教師組織學生進行答辯,匯報時要求學習小組以PowerPoint的形式匯報,匯報過程中,老師就內(nèi)容提出問題,學習小組進行答辯。在答辯的基礎(chǔ)上,教師選擇最優(yōu)處方,同時結(jié)合教研室實際實驗儀器設(shè)備,要求學生進行阿司匹林片的制備。每組學生壓得的片再進行片劑的質(zhì)量評價,包括片重差異測定、溶出測定和體內(nèi)的血藥濃度測定。因此這門課程的所有實驗均是在阿司匹林片制備的基礎(chǔ)上,從設(shè)計處方、到制備、再到制劑的體外評價、體內(nèi)評價整個一系列實驗,既囊括了設(shè)計型實驗又涵蓋綜合型實驗,既培養(yǎng)了學生主動查閱文獻的能力,又融合了所有生物藥劑學與藥物動力學內(nèi)容,加強了學生理論知識學習,同時還鍛煉了學生撰寫科研報告的能力,為學生畢業(yè)答辯以及研究生的學習奠定基礎(chǔ)。我們還曾就這種實驗教學方式進行學生評估,95%以上的學生都反映效果良好。
2.2加入圖片多媒體課件和相關(guān)影音文件素材
國內(nèi)有些院校在實驗教學過程中,對于一些較難或?qū)嶒灣杀据^高的實驗,采取了示教的方式,筆者認為值得借鑒。比如中國藥科大學在生物藥劑學與藥物動力學實驗中,收集了豐富的教學資料,包括雜志、教科書、相關(guān)書籍上的圖片,并摘錄了相關(guān)解剖學圖譜。在視頻方面,攝制了大鼠在體小腸吸收實驗等實驗示教。比如在實驗教學過程中,加入一些Caco-2細胞實驗評價體外吸收的操作流程的視頻;進行一些尿藥測定法的教學示教視頻等。這樣大大增加學生對學習的興趣,并擴大學生現(xiàn)有的知識面,也可以彌補實驗經(jīng)費的不足。
2.3采用藥物動力學軟件計算藥物動力學參數(shù)
一、創(chuàng)設(shè)問題情境,讓學生要學
從上課一開始,教師就應(yīng)該創(chuàng)設(shè)情境,激起學生的學習興趣,教師或?qū)W生提出探究的問題(探究目標)。提出的問題要能引起學生的認知沖突,讓學生感到有探究的必要,并且覺得可以探究,有探究的價值。問題的提出可以從生活中的現(xiàn)象開始,也可以從實驗開始,和實際生活聯(lián)系越密切越容易引起學生探究的欲望。例如在《液體性質(zhì)》中,有的學生研究小組做液體表面張力實驗,把硬幣放在水面獲得了成功;有的小組用一個小鐵珠從圓形的細鐵絲圈中的肥皂沫穿過而肥皂沫并沒裂開;有的小組通過兩片玻璃中水面的上升來計算水的表面張力系數(shù)等。學生設(shè)計的實驗大大激發(fā)了同學們的學習熱情和興趣,對科學素養(yǎng)的培養(yǎng)大有裨益。
二、引發(fā)學生探究,讓學生主動學
學生根據(jù)教師提供(或?qū)W生自己搜集)的資料、實驗設(shè)備進行自主探究,老師要盡可能地讓學生自己得出結(jié)論,也可讓小組成員互相合作、協(xié)同努力,嘗試解決問題,這一環(huán)節(jié)要充分發(fā)揮學生的主動性,讓學生運用多種物理方法去研究、探索。學生在討論、交流和研究中發(fā)現(xiàn)新問題、新知識、新方法,逐步解決設(shè)計的問題。讓學生主動建構(gòu)自己的知識體系,教師適時引導,同時要主動加入到學生的交流中去,成為學生建構(gòu)知識的積極幫助者和引導者。引導的方法主要有:提出適當?shù)膯栴}以引導學生的思考和討論;在討論中設(shè)法把問題逐步引向深入,以加深學生對所學內(nèi)容的理解;啟發(fā)和誘導學生自己去發(fā)現(xiàn)規(guī)律,自己去糾正錯誤和補充片面的認識,逐步培養(yǎng)學生自主學習的習慣和能力。例如滑動變阻器的連接與使用方法,有的老師概括成表,使內(nèi)容十分具體詳盡,似乎減輕了學生的負擔,實際上這樣做的危害是非常大的,這樣做是剝奪學生推理、研究與概括的權(quán)利,從而禁錮了他們的積極思維,只想著通過強化記誦方法來掌握,如此一來識記學習就陷入枯燥而繁重的腦力奴役之中,其結(jié)果也是竹籃打水一場空。因為學生沒有理解其設(shè)計原理和構(gòu)造;沒有理解滑動變阻器中各部件的依存關(guān)系;沒有把它和已經(jīng)學過電阻定律聯(lián)系起來;沒和大量的應(yīng)用實例相聯(lián)系,自然那種框框條條的記憶是膚淺的,是孤立的,是空洞的,學生的主動性就得不到發(fā)揮。
三、聯(lián)系生活實際,讓學生樂學
科學意識是科學素養(yǎng)的重要表現(xiàn)形式,教會學生將科學知識同日常生活、生產(chǎn)及社會聯(lián)系起來是物理課程的又一功能。因此,要把物理知識融入生活的根基。物理規(guī)律和理論是人們長期生活實踐和經(jīng)驗的提煉與總結(jié),重視各學科間的聯(lián)系與滲透。它濃縮了社會生產(chǎn)、生活,試驗、實踐的各方面要素和精華。另一方面,物理教學的本體價值還在與回歸實踐不斷地進行反思,正所謂“教育即生活”。例如學習了幾何光學的一部分知識后,重要的是應(yīng)用光的直線傳播、光的反射和折射來解釋日食、月食、海市蜃樓、光的色散、光譜、蒙氣差、平面鏡成像等生活中常見的現(xiàn)象,學生在解釋現(xiàn)象的過程中進一步內(nèi)化知識,轉(zhuǎn)化能力,提高素質(zhì)。
四、激勵評價,讓學生愛學