藥理學(xué)治療作用
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藥理學(xué)治療作用范文第1篇
【關(guān)鍵詞】 藥理；冠心??；高脂血癥；阿托伐他?。恍练ニ?/p>
作者單位：277011 山東棗莊礦業(yè)集團中心醫(yī)院藥劑科 冠心病是血脂異常引起冠狀動脈粥樣硬化的一種常見慢性疾病。早期應(yīng)用血脂調(diào)節(jié)藥物糾正血脂代謝紊亂，對冠心病有較好的逆轉(zhuǎn)作用。近年部分臨床證實，他汀類藥物能降低血脂水平并延緩或阻止動脈硬化發(fā)展，具有較好的抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用[1]。此類藥通過對HMGCoA還原酶的特異性競爭性抑制作用，阻礙了膽固醇的合成，從而達到降低血膽固醇水平的目的，可明顯降低TC、LDLC，主要適用于高膽固醇血癥。B型鈉尿肽（BNP）又稱腦鈉素或腦鈉肽，是鈉尿肽（NP）家族中的一種，它是一個含32個氨基酸的多肽，主要來源于心室；其臨床檢測對急性冠狀動脈綜合征（ACS）的早期診斷、危險分層和預(yù)后判斷有重要意義[2]。本文采用阿托伐他汀治療冠心病高脂血癥，旨在探討其療效和機制，現(xiàn)將臨床資料報道如下。
1 資料與方法
11 臨床資料 120例患者均為2009年1月至2012年10月我院門診和住院接受治療的冠心病高脂血患者。均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）冠心病診斷標準[3]，符合高脂血癥的診斷標準：空腹總膽固醇（TC）≥572 mmol/L，三酰甘油（TG）≥170 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）≥336 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDLC005）。
藥理學(xué)治療作用范文第2篇
關(guān)鍵詞：抗精神失常藥 藥理學(xué) 講解 技巧
中圖分類號：R74 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）10（a）-0239-01
精神失常是由多種原因引起的以精神活動障礙為特征的一類疾病。治療這些疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神病藥。“抗精神病藥”是藥理學(xué)“中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物”中較為復(fù)雜的一個章節(jié)。
1 學(xué)生反映的難點
1.1 章節(jié)跨度較大
藥理學(xué)是醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課中較難掌握的一門課程[1-2]，在學(xué)習(xí)本章時，發(fā)現(xiàn)較多學(xué)生對外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物里重點提到的概念如“多巴胺”、“膽堿受體”、“α受體”等已經(jīng)生疏，提問時大部分學(xué)生不能準確回答相關(guān)作用，而本章的特點就是與“外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物”相關(guān)概念有較多聯(lián)系。
1.2 精神病的概念較為抽象
大部分同學(xué)對精神病比較熟悉，但是對于精神病的具體癥狀并不了解，甚至不能分清I型精神分裂癥和II型精神分裂癥。
1.3 抗精神病藥的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)與藥理作用的聯(lián)系
在學(xué)習(xí)本章節(jié)時，學(xué)生主要以死記硬背為主，而忽略了藥理作用與臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)之間的聯(lián)系，如對氯丙嗪出現(xiàn)的不良反應(yīng)：口干、便秘、視力模糊、性低血壓等發(fā)生的原因并不了解。
2 講解要點
2.1 引起興趣講癥狀
講解精神病患者的一些典型癥狀能夠引起學(xué)生的濃厚興趣。精神分裂癥患者的癥狀主要為：思維障礙、知覺障礙、情感障礙、行為障礙。舉一些有趣的例子可以吸引學(xué)生的注意力，比如思維障礙又分為聯(lián)想障礙和妄想，而妄想又可以分為夸大妄想、疑病妄想、被迫害妄想、嫉妒妄想、被鐘情妄想、關(guān)系妄想等等，以各種事例解釋這些妄想的具體癥狀，往往會收到良好的課堂效果。
2.2 分析原因講機制
當學(xué)生對精神病的各種癥狀產(chǎn)生濃厚興趣的時候，可將癥狀引申到其發(fā)病機制上。有關(guān)精神分類癥發(fā)生的機制有很多假說，一般公認的是“多巴胺亢進學(xué)說”。這個學(xué)說牽扯到大腦內(nèi)的四條多巴胺神經(jīng)通路：黑質(zhì)紋狀體通路、中腦邊緣系統(tǒng)通路、中腦皮層通路和結(jié)節(jié)漏斗通路。該學(xué)說認為精神分裂癥發(fā)生的機制為中腦邊緣系統(tǒng)通路、中腦皮層通路多巴胺神經(jīng)功能過強所引起的，所以我們可以引導(dǎo)學(xué)生明白：常見的抗精神藥物都是一些多巴胺受體的阻斷劑。而這些藥物不但能夠阻斷中腦邊緣系統(tǒng)通路、中腦皮層通路的多巴胺受體產(chǎn)生治療作用，還可以阻斷黑質(zhì)紋狀體通路、結(jié)節(jié)漏斗通路的多巴胺受體產(chǎn)生不良反應(yīng)。
2.3 及時復(fù)習(xí)相關(guān)內(nèi)容
當學(xué)生了解抗精神分裂癥藥物的本質(zhì)多為多巴胺受體阻斷藥后，開始復(fù)習(xí)相關(guān)的“外周神經(jīng)系統(tǒng)藥”的內(nèi)容。在講解過程中要著重提到：氯丙嗪（抗精神病藥）不但對多巴胺受體有阻斷作用，它對M受體和α受體也具有阻斷作用。在這里簡單的復(fù)習(xí)激動和阻斷M受體和α受體所產(chǎn)生的生理作用，這樣為下一步介紹氯丙嗪的藥理作用及不良反應(yīng)做好鋪墊。
2.4 藥理與臨床
2.4.1 氯丙嗪的中樞作用
在介紹藥理作用前首先要強調(diào)氯丙嗪的別名“冬眠靈”，這個名字反應(yīng)了藥物與體溫的調(diào)節(jié)有明顯影響。其次要說明氯丙嗪為“強鎮(zhèn)靜藥”表明其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。在前期的鋪墊下進入正題后，再依次介紹其藥理作用。氯丙嗪的藥理作用主要為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，包括抗精神病作用、對體溫的影響、鎮(zhèn)吐作用、加強中樞抑制藥的作用等。介紹其中樞藥理作用時注意強調(diào)：（1）氯丙嗪對刺激前庭和胃腸道所引起的嘔吐無效，這樣為介紹臨床應(yīng)用做鋪墊（不能治療暈動癥）；（2）強調(diào)氯丙嗪對體溫的影響特點：對正常人和發(fā)熱病人都有降溫作用，為下一章與解熱鎮(zhèn)痛藥物的對比做鋪墊。
2.4.2 氯丙嗪的其他作用
氯丙嗪其他的藥理作用為：對外周神經(jīng)系統(tǒng)的影響、對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響。其中外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用主要包括了阻斷M受體和α受體的作用，因為這些作用已經(jīng)在前期進行了復(fù)習(xí)，所以學(xué)生容易接受。這部分應(yīng)該強調(diào)的是，（1）氯丙嗪的阻斷M受體作用是其產(chǎn)生阿托品樣不良反應(yīng)的基礎(chǔ)；（2）氯丙嗪的阻斷α受體的作用可以使“腎上腺素的升壓作用發(fā)生反轉(zhuǎn)”，從而引申到氯丙嗪的中毒不能使用腎上腺素升壓，必須使用去甲腎上腺素。
2.5 藥理與不良反應(yīng)
氯丙嗪的不良反應(yīng)也與其藥理作用密切相關(guān)，介紹其不良反應(yīng)時應(yīng)該先復(fù)習(xí)氯丙嗪作用到的受體，即氯丙嗪阻斷多巴胺、M、α受體。其中阻斷M、α受體主要表現(xiàn)為一般的不良反應(yīng)，如：口感、便秘、鼻塞、性低血壓等等。阻斷多巴胺受體既可以產(chǎn)生治療作用也可以產(chǎn)生不良反應(yīng)，如阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路的多巴胺受體可影響到內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起腫大、生長抑制、排卵延遲、閉經(jīng)等現(xiàn)象。阻斷黑質(zhì)紋狀體的多巴胺受體則產(chǎn)生氯丙嗪最重要的不良反應(yīng)――錐體外系不良反應(yīng)，然后從解剖學(xué)的角度解釋為什么叫做錐體外系不良反應(yīng)，并介紹其種類：帕金森綜合癥、急性肌張力障礙、靜坐不能、遲發(fā)型運動障礙。可以依次介紹這些不良反應(yīng)容易發(fā)生的時間和年齡及相關(guān)癥狀。重點強調(diào)前三種不良反應(yīng)主要由于給藥劑量過大或給藥速度過快所引起的，一旦發(fā)生，應(yīng)立即減量或停藥，并使用中樞抗膽堿藥物治療（聯(lián)系抗帕金森病藥一章講解）。而遲發(fā)型運動障礙的機制與前3者不同，其是由于用藥時間過程所引起的多巴胺受體密度上調(diào)或敏感性增加所致，并沒有好的治療方法。
總之，通過章節(jié)之間的配合講解，一般能夠使學(xué)生對章節(jié)產(chǎn)生興趣，并幫助學(xué)生對已學(xué)章節(jié)的復(fù)習(xí)和鞏固，能夠取得較好的教學(xué)效果。
參考文獻
藥理學(xué)治療作用范文第3篇
【摘要】對應(yīng)臨床用藥，護士不僅僅要熟悉和了解相關(guān)的藥理知識，同時要具體分析工作中實際情況，解決現(xiàn)實中問題。個人認為,護士在掌握藥理學(xué)的基本知識外,尚須注意幾點：(1)要堅持以嚴謹?shù)膽B(tài)度，科學(xué)的方法執(zhí)行給藥方案;(2)針對個體，要十分注意藥物的療效和副作用;(3)根據(jù)藥物的特性，必須注意藥物的禁忌，注意用藥時間及食物對藥物療效的影響。
由于社會不斷發(fā)展，人類醫(yī)療水平的提高，醫(yī)藥事業(yè)的迅速發(fā)展,掌握臨床藥學(xué)知識是護理工作的迫切需求,作為一名優(yōu)秀護理人員除必須具備熱愛專業(yè)、忠于職守、同情病人、熱情真摯的基本素質(zhì)外,還應(yīng)該有豐富的醫(yī)藥知識和精湛的護理技術(shù)。因此,護士在學(xué)習(xí)藥理學(xué)的過程中,如何根據(jù)護理工作的實際情況,合理用藥是提高業(yè)務(wù)水準的重要內(nèi)容之一。筆者認為,護士在學(xué)習(xí)藥理學(xué)中,在認真掌握藥理學(xué)基本知識的同時,還必須注意解決好如下問題
1 必須按照實事求是、科學(xué)的態(tài)度執(zhí)行給藥方案
通常情況下,護士通常在醫(yī)師制訂治療方案后,按醫(yī)囑用藥。如醫(yī)師要求給予某病人肌注慶大霉素注射液8萬單位,每日三次。護士在執(zhí)行醫(yī)囑時考慮到臨床的治療習(xí)慣和作息時間上的方便,于是給病人的注射時間分別安排在8∶00, 14∶00, 20∶00點各注射一次,這一安排,從表面上看,護士已經(jīng)完全按醫(yī)囑執(zhí)行了給藥方案。但筆者從藥物動力學(xué)理論分析,認為慶大霉素的最佳血藥濃度為2-8ug/ml,如果血藥濃度高于12ug/ml,容易引起毒性反應(yīng);若低于2ug/ml,則藥物達不到治療效果。因此,護士在執(zhí)行醫(yī)囑時,安排的三次注射時間是不合理的。這一注射時間安排,導(dǎo)致在注射間隔時間低于有效血藥濃度所持續(xù)的時間分配不均勻。倘若將肌注時間改為8∶00,16∶00,24∶00點各注射一次,就完全符合醫(yī)師的用藥意圖,而且亦是一種最佳治療方案。由上可見,藥物的合理應(yīng)用,不僅取決于醫(yī)師制訂的給藥方案是否合理,而且還依賴于護理人員在執(zhí)行醫(yī)囑時的科學(xué)態(tài)度。
2 必須注意藥物的療效的副作用
護士在臨床應(yīng)用藥物時,除了要認真觀察藥物的療效外,尚需注意藥物的副作用。如對于水腫病人應(yīng)用大劑量利尿劑(速尿),護士除要觀察水腫有無減輕,即體重有無減輕,尿量有無增多,腹圍有無減小等外,尚需注意有無出現(xiàn)脫水及電解質(zhì)紊亂,即低鉀、低氯血癥。而對老年人與小兒和肝腎功能不全者,其藥物動力學(xué)特性與中青年不同,對藥物的反應(yīng)有很大差異,有必要對他們實行特殊護理。所以,注意藥物的療效的副作用,是護士在臨床應(yīng)用藥物過程中不可忽視的一個問題。
3 要十分注意藥物的配伍禁忌
在臨床實踐中,為了提高藥物的療效,減少毒副作用的發(fā)生,醫(yī)生采取聯(lián)合用藥的方法通?？梢?。值得注意的是,醫(yī)師在根據(jù)病情和診斷給病人選擇藥物時,往往僅注意了藥物的治療作用,即對癥和對因治療,而對藥物之間可能發(fā)生的相互作用常常忽略遺忘,以致某些藥物配伍后不僅得不到所期望的療效,有時療效還反而減弱,甚至無效。如青霉素與慶大霉素合并使用后就致使青霉素療效降低。因此,筆者建議,護理人員在執(zhí)行醫(yī)囑的藥物治療前,應(yīng)注意藥物的理化性質(zhì)、藥理作用、醫(yī)療要求等因素,必要時查看常用藥物配伍禁忌表。此外藥物對化驗室檢驗結(jié)果的干擾也應(yīng)該引起護理人員的關(guān)心和注意。有許多藥物能不同程度地影響血液、生化等檢測值,而得出錯誤的診斷,如青霉素、維生素C等可使還原法尿糖定性試驗產(chǎn)生假陽性。能引起肝細胞損傷的藥物(如氯霉素、抗癌劑),可以干擾血清轉(zhuǎn)氨酶的檢測結(jié)果。維生素A、口服避孕藥使膽固醇測定值升高。因此,護理人員在抽血或取檢品送檢前,應(yīng)查對患者是否在使用能影響該項檢驗結(jié)果的藥物,遇到此類問題時應(yīng)及時與醫(yī)師聯(lián)系,以確保疾病的診斷和治療的準確性。
4 要根據(jù)藥物的性質(zhì)注意用藥時間及食物對藥物療效的影響
藥理學(xué)治療作用范文第4篇
[關(guān)鍵詞] 藥理學(xué)；教學(xué)；人文思想教育
[中圖分類號]R96 [文獻標識碼]B [文章編號]1673-7210（2008）05（c）-096-02
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育在相當長的時間里過分注重醫(yī)學(xué)生的專業(yè)知識教育而忽視人文思想的培養(yǎng)，造成醫(yī)學(xué)生醫(yī)德情感的缺失。隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和醫(yī)學(xué)社會化的加劇，加強人文思想教育已成為醫(yī)學(xué)教育改革的強勁趨勢。在藥理學(xué)教學(xué)實踐過程中有意識地加強對學(xué)生進行人文思想教育，使學(xué)生在接受專業(yè)知識的同時，潛移默化地接受人文精神的培養(yǎng)，對提高學(xué)生的人文素質(zhì)，樹立高尚的醫(yī)德理想會起到舉足輕重的作用。
1 藥理學(xué)教學(xué)中人文思想教育的現(xiàn)狀
長期以來，我國的醫(yī)學(xué)教育過分注重學(xué)生的專業(yè)知識教育而忽視了人文思想教育，突出知識的積累，輕視人文素質(zhì)培養(yǎng)。由于人文知識的缺乏，使部分醫(yī)學(xué)生追求物質(zhì)享受，只講實惠，不講精神。在社會日新月異大發(fā)展的新形勢下，醫(yī)學(xué)教育僅僅教會學(xué)生精湛的專業(yè)技能已經(jīng)遠遠不夠，結(jié)果可能導(dǎo)致醫(yī)學(xué)生良莠不分、急功近利。在藥理學(xué)教學(xué)過程中，我們發(fā)現(xiàn)有相當一部分醫(yī)學(xué)生對當前醫(yī)療活動中的“大處方”、“不選對的只選貴的”、賣藥吃“回扣”等少數(shù)丑惡現(xiàn)象并不反對，認為這是醫(yī)生高付出、低收入的一種補償，醫(yī)生收“紅包”現(xiàn)象比比皆是，自己不收是逆潮流的。當今醫(yī)學(xué)模式由“生物-醫(yī)學(xué)”模式向“社會-心理-醫(yī)學(xué)”模式轉(zhuǎn)變，疾病的病因日益復(fù)雜，醫(yī)生如果本身沒有健全的人格和良好的人文修養(yǎng)，就不可能起指導(dǎo)作用的；如果沒有全心全意為病人著想的思想境界，只是一味為了賺錢，就不可能有不斷充實自己、提高自己醫(yī)療能力的精神動力。正如古羅馬醫(yī)學(xué)理論家蓋倫所講：“作為醫(yī)生，不可能一方面賺錢，一方面從事偉大的藝術(shù)――醫(yī)學(xué)?！辈涣既宋囊蛩貙εR床合理用藥的負面影響是肯定的，也是不可忽視的。正確的臨床合理用藥只有深深扎根在良好的人文土壤之中才能枝繁葉茂，開花結(jié)果。
2 在藥理學(xué)教學(xué)中進行人文思想教育的重要性
“是藥三分毒”，這是普通百姓都明白的道理。藥品是一把雙刃劍，既有治療作用也有不良反應(yīng)。如果用藥不當或錯誤，藥物的不良反應(yīng)可致病人的病情加重，甚至導(dǎo)致殘疾或死亡。來自WHO的資料顯示，全球死亡病例中1/3與用藥不當有關(guān)，有1/7的病死者是不合理用藥所致。
藥品是一種特殊的商品，對于病人，它具有治療價值；對于醫(yī)院或藥廠，它具有經(jīng)濟價值。在保障藥物安全性、有效性的前提下，還應(yīng)選擇質(zhì)優(yōu)價廉且數(shù)量較少的藥物進行治療，即能用常用藥、國內(nèi)生產(chǎn)的低價藥達到治療目的，就盡量不用貴重藥、進口藥；能用一種藥物解決治療問題，就不要用多種藥物；特別是不要隨便搭配一些非必需藥，更不能開“搭車藥”等，以便減輕病人的經(jīng)濟負擔。
在藥理學(xué)教學(xué)中有意識地結(jié)合醫(yī)學(xué)人文思想教育，對于臨床用藥不當?shù)男袨檫M行分析和指正，一方面可以加深同學(xué)們的感性認識，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，另一方面能夠?qū)@些未來的醫(yī)生們起到警示、預(yù)防作用，樹立良好的醫(yī)療道德。因此，在藥理學(xué)教學(xué)實踐過程中有意識地加強對學(xué)生進行人文思想教育，可以使學(xué)生從中得到啟迪，從而達到促進創(chuàng)造性思維能力的產(chǎn)生，獲得教書育人的雙重效果。
3 在藥理學(xué)教學(xué)中加強人文思想教育的實踐
3.1 加強師資培養(yǎng)，提高專業(yè)教師人文素質(zhì)
“才者，德之資也；德者，才之師也”，教師的思想境界、學(xué)識修養(yǎng)、人格人品、言談舉止、氣度風度直接影響著學(xué)生的價值取向，教師高尚的道德情操和健全的人格直接塑造著學(xué)生的靈魂。而目前藥理學(xué)專業(yè)教師，極大多數(shù)只經(jīng)過系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)的教育培養(yǎng)，相對較缺乏或較忽視人文素質(zhì)的教育。高校應(yīng)采取多種方法和手段，如教師的崗前培訓(xùn)、有計劃地選送教師到高等院校深造、加強院校間的交流、鼓勵教師取得第二學(xué)位、定期進行任職資格考核等，提高專業(yè)教師的自身人文素養(yǎng)，使藥理學(xué)專業(yè)教師不僅具有淵博的藥理學(xué)理論知識，還具備應(yīng)有的教育學(xué)、心理學(xué)、倫理學(xué)、社會學(xué)等人文科學(xué)知識，并能有意識地把人文思想教育滲透到專業(yè)課教學(xué)中，融會貫通地運用于教學(xué)活動，讓學(xué)生在“潤物細無聲”中逐步提高人文素養(yǎng)。
3.2 結(jié)合藥理學(xué)教學(xué)，開展多種形式的人文思想教育
3.2.1針對某些社會現(xiàn)象開展剖析自勉教育在藥理學(xué)理論教學(xué)過程中針對某些社會現(xiàn)象開展剖析自勉教育，讓學(xué)生自己去思考自己該怎么做。強調(diào)學(xué)生要始終記住醫(yī)生的職責是“健康所系，性命相托”，使他們通過自己的實踐和理性思考做出自己的道德判斷和決策，從而促進自身人文素質(zhì)的提高。在人文思想教育過程中可以討論與醫(yī)德有關(guān)的案例，這些案例是現(xiàn)實中的，學(xué)生在以后的工作中可能會遇到的。如講到細菌耐藥性急劇增多的原因時，針對目前少數(shù)醫(yī)生為了多拿藥品回扣，“不選對的只選貴的”、“大處方”等不合理現(xiàn)象造成的濫用抗生素的不良后果，可以在分析“濫用抗生素”的實質(zhì)、“濫用抗生素”產(chǎn)生的背景、“濫用抗生素”導(dǎo)致的后果的基礎(chǔ)上，讓學(xué)生就這個問題發(fā)表自己的意見。通過討論，可使學(xué)生認識到未來職業(yè)的道德規(guī)范，提前接觸到在以后工作中可能遇到的一些難題，幫助學(xué)生在教師的引導(dǎo)下最終找出合理或比較合理的解決方法。在這個過程中，醫(yī)學(xué)生的道德推理能力得到了發(fā)展，在職業(yè)道德的范疇內(nèi)解決這類問題的能力得到了提高。這種尊重醫(yī)學(xué)生自身發(fā)展的職業(yè)道德教育使醫(yī)學(xué)生能自主地根據(jù)自己的認知、判斷來選擇一定的社會道德規(guī)范和準則，并在教師指導(dǎo)下，按照自身的方式進行道德實踐，獲得一定的道德判斷能力與實踐能力，從而達到人文思想教育使醫(yī)學(xué)生全面發(fā)展的目標。
3.2.2將人文思想融入用藥安全性教育、法制觀念教育在藥物治療中，應(yīng)密切關(guān)注藥物的毒副作用，防止用藥不當或錯誤，保障病人的用藥安全，不能因為經(jīng)濟利益而違背這個基本原則。如基層醫(yī)務(wù)人員為了經(jīng)濟利益對病毒性感冒的初期使用大量的抗生素，而抗生素不但難以發(fā)揮藥效，而且還可能給病人帶來嚴重危害。有些基層醫(yī)務(wù)人員對發(fā)熱病人，即便是感冒所致，流行使用“三素一湯”(即抗生素、維生素、激素和葡萄糖)，這樣不但給病人帶來較重的經(jīng)濟負擔，而且還可能因藥物的毒副作用或配伍不合理給病人帶來危害。適當聯(lián)系現(xiàn)實醫(yī)療衛(wèi)生實踐中出現(xiàn)的醫(yī)療事故，通過對實際案例的分析，教育學(xué)生要加強法制觀念，同時告誡學(xué)生要加強人文素質(zhì)的培養(yǎng)。只有這樣，才能有力地抵制社會上不正之風的侵蝕，有效地防止走上違法道路。在抨擊不法和不良行為的同時，又要熱情頌揚醫(yī)德高尚的模范醫(yī)務(wù)工作者，激勵學(xué)生向他們學(xué)習(xí)，自覺地遵守法律和職業(yè)道德。
4 實施效果及意義
為了保證教學(xué)效果評價的客觀性和準確性，我們以問卷調(diào)查表及召開座談會的形式來聽取學(xué)生意見，了解實施效果。從反饋的信息來看，這種教學(xué)方式很受學(xué)生的歡迎。主要原因有以下幾點：①活躍了課堂氣氛，生動了教學(xué)法，對課堂理論知識的灌輸起到積極的促進作用，提高了學(xué)習(xí)興趣；②鞏固了學(xué)生專業(yè)思想，樹立了救死扶傷，實行人道主義精神，增強了對病人的責任感和同情心；③使學(xué)生對藥物不良反應(yīng)引起重視，樹立了謹慎態(tài)度，起到了警示、預(yù)防作用，為樹立良好的醫(yī)療道德產(chǎn)生了深遠影響。所有被調(diào)查學(xué)生都希望這種教學(xué)方式能堅持下去，并希望在其他的課程也能開展。
一個合格的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該是一個身心健康的人、一個具有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念的人、一個具有醫(yī)學(xué)人文精神的人，這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式對醫(yī)學(xué)人才素質(zhì)的必備要求。醫(yī)學(xué)生只有成長為合格的醫(yī)務(wù)人員，才能在醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)過程中把服務(wù)對象看成是整體的人、社會的人，而不是當作一個單純的生物人，才能真正懂得尊重人的生命、尊重人的權(quán)益、尊重人的價值。因此，醫(yī)學(xué)教育工作者必須更新觀念、確立現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育理念，真正認識到醫(yī)學(xué)教育的任務(wù)應(yīng)該是把醫(yī)學(xué)生培養(yǎng)成為具有科學(xué)健康觀念、適應(yīng)“社會-心理-醫(yī)學(xué)”醫(yī)學(xué)模式要求的醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)服務(wù)人才。目前醫(yī)學(xué)界出現(xiàn)的一些有悖于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)文明的現(xiàn)象，使我們更進一步認識到在藥理學(xué)教學(xué)中加強人文思想教育的重要性。
當代大學(xué)生思想活躍、追求個性發(fā)展，單純的說教及空洞的思想教育往往達不到教育的目的，有時還會適得其反，使學(xué)生產(chǎn)生抵觸情緒。但學(xué)生對知識都有一種求知的欲望，當我們將人文思想教育融入到藥理學(xué)專業(yè)教學(xué)過程中時，生動具體的事例取代了枯燥的說教，學(xué)生在不知不覺中心靈受到了震撼，思想得到了啟迪。不僅有助于提高教學(xué)效果、提高學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，而且對學(xué)生的人生觀、價值觀、道德水準乃至為人處世的態(tài)度都有著巨大的影響。
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藥理學(xué)治療作用范文第5篇
1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理論基礎(chǔ)
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的產(chǎn)生離不開基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等組學(xué)技術(shù)以及高通量、高內(nèi)涵篩選等現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的發(fā)展，也離不開生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)及計算生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)理論和研究技術(shù)的發(fā)展，可以說，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是生命科學(xué)發(fā)展到系統(tǒng)生物學(xué)階段的產(chǎn)物，是生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、計算科學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科基本理論和研究技術(shù)綜合集成的結(jié)果。
1．1系統(tǒng)生物學(xué)
美國科學(xué)院院士萊諾伊•胡德(LeoryHood)最早提出了系統(tǒng)生物學(xué)的概念和研究體系，按照他的定義，系統(tǒng)生物學(xué)就是一門研究生物系統(tǒng)中所有組成成分的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組分間相互關(guān)系的學(xué)科［4］。系統(tǒng)生物學(xué)認為生物體是一個包含多個個體和多個層次相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)，系統(tǒng)生物學(xué)研究就是要在細胞、組織、器官和整體水平對結(jié)構(gòu)和功能各異的所有組成成分(如基因、蛋白、mRNA、小分子代謝物等)的相互作用關(guān)系，以及在特定條件下(如遺傳、環(huán)境因素變化時)這些組成成分間相互作用關(guān)系的變化進行研究，同時還要通過生物信息學(xué)來定量闡明和預(yù)測生物功能、表型和行為。生物系統(tǒng)具有涌現(xiàn)性(emergence)、復(fù)雜性(complexity)和魯棒性(robustness)的特點［5－7］。生物系統(tǒng)由若干個子系統(tǒng)構(gòu)成，每個子系統(tǒng)中又涉及到不同種類的生物大分子，研究時需著眼于將這些所有的分子、子系統(tǒng)放入整個生物系統(tǒng)的大環(huán)境中去考察其所有的相互關(guān)系;系統(tǒng)生物學(xué)不是用單一的方法同時研究成千上萬個基因或蛋白質(zhì)的“水平”研究，而是要將“水平”研究和“垂直”研究統(tǒng)一起來，成為一種“高維”的研究，既要同時考慮多個層次、多種類型的生物信息，還要考慮時間因素;“部分之和大于整體”是系統(tǒng)科學(xué)的核心思想，系統(tǒng)特性是由于不同組成部分、不同層次間相互作用而“涌現(xiàn)”的新性質(zhì)，如果只是針對組成部分或低層次的分析并不能真正準確地預(yù)測高層次的行為。系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展帶給藥理學(xué)工作者的啟示是“分子到藥物”的簡單模式將逐漸被“生物學(xué)到藥物(biologytodrug)”的模式所取代，藥物靶點將從單一分子擴展至分子組合、某個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路甚至幾個通路的組合。對新藥研發(fā)工作者來說，則認識到那些“dirtydrug(不純的藥物)”盡管對單個靶點的親和性和選擇性可能都不高，但因為可作用于疾病網(wǎng)絡(luò)的多個靶點，或?qū)Ω靼悬c的作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使其總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和，從而達到比單靶點藥物更佳的治療效果［8－9］。
1．2網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)
網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)(networkbiology)的概念是Barabasi和Oltvai［10］于2004年提出的，他們提出可以利用網(wǎng)絡(luò)學(xué)科的語言，將復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用抽象表達為網(wǎng)絡(luò)，建立網(wǎng)絡(luò)模型，進而通過研究代表生物體的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的成分關(guān)系和特性來揭示生物體的原理和本質(zhì)。采用數(shù)學(xué)領(lǐng)域圖論的研究手段，借助網(wǎng)絡(luò)的概念、屬性和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究方法，將生物體中各種生物分子及其相互作用加以抽象(將構(gòu)成系統(tǒng)內(nèi)的各個組分如生物分子抽象成節(jié)點，它們之間的聯(lián)系或相互作用關(guān)系如分子間的相互作用描繪成邊，由節(jié)點和邊構(gòu)成的圖就是網(wǎng)絡(luò))，組成一個包含多個體、多層次相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，稱為生物網(wǎng)絡(luò)(biologicalnetwork)［11］。度分布(degreedistribution)、小世界效應(yīng)(small-worldeffects)、聚集性(clusterness)和魯棒性(robust-ness，也稱穩(wěn)健性或彈性)等是描述生物網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的基本參數(shù)(表1)［12－13］。從網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)角度來講，當生物網(wǎng)絡(luò)為穩(wěn)態(tài)和平衡態(tài)時，機體處于健康狀態(tài)。網(wǎng)絡(luò)平衡被擾亂或破壞時即可導(dǎo)致病理或疾病狀態(tài)。藥物對疾病的治療作用其本質(zhì)在于重建生物網(wǎng)絡(luò)的平衡或減輕平衡被破壞的程度［10，14］。
1．3生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論
勒夏特列原理(LeChatelier''''sprinciple)又稱平衡移動原理，是一個定性預(yù)測化學(xué)平衡點的原理。該原理認為化學(xué)平衡是動態(tài)平衡，如果改變影響平衡的一個因素，平衡就向能夠減弱這種改變的方向移動，以抗衡該改變。該原理體現(xiàn)在生物網(wǎng)絡(luò)上就是生物網(wǎng)絡(luò)具有魯棒性，表現(xiàn)在拓撲結(jié)構(gòu)的魯棒性、功能的魯棒性和動力學(xué)的魯棒性，這是由于生物分子的功能冗余性和替代補償性信號通路的存在造成的［15］。生物網(wǎng)絡(luò)的魯棒性反映了機體或網(wǎng)絡(luò)對錯誤和攻擊的容忍能力。生物網(wǎng)絡(luò)的勒夏列特原理，即如果一個系統(tǒng)(生物網(wǎng)絡(luò))的平衡(健康狀態(tài))經(jīng)歷了一個改變(疾病狀態(tài))，那么有效藥物的作用將使平衡向能夠減弱這種改變的方向移動。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡理論提出的，它為新藥發(fā)現(xiàn)提供了新的思維體系(anewframework)和研究策略，同樣也為研究和理解藥物作用方式(作用機制)提供了新的思路和途徑［1，3］。生物網(wǎng)絡(luò)保持平衡的能力或魯棒性帶給藥理學(xué)和新藥研發(fā)工作者深刻的啟示就是要干擾“致病網(wǎng)絡(luò)(disease-cau-singnetwork)”，尋求“擾動(perturbations)”而不是尋找“致病基因(disease-causinggene)”，可能才是藥物作用機制研究和新藥發(fā)現(xiàn)的有效途徑，這也正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的核心［10，16］。
2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在藥理學(xué)研究和新藥發(fā)現(xiàn)中的作用
建立在系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠在系統(tǒng)的分子水平上更好地理解細胞以及器官的行為對功能表型的影響，推動對藥物作用機制的重新認識，為藥物重定位(drugrepositioning)提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐，為臨床合理用藥及多藥組合使用提供科學(xué)依據(jù)，并系統(tǒng)的預(yù)測和解釋藥物相互作用、優(yōu)化藥物的使用，預(yù)測及發(fā)現(xiàn)影響藥物有效性和安全性的因素，加速藥物靶點的確認以及發(fā)現(xiàn)生物標志物。
2．1對認識藥物作用機制及指導(dǎo)臨床合理用藥的意義
過去幾十年間，藥理學(xué)科將研究重點主要放在分子藥理學(xué)研究方面，對體內(nèi)大量單個分子靶點及其與許多疾病和藥物的關(guān)系有了較為深入地認識，但從系統(tǒng)生物學(xué)角度深入研究藥物作用及作用機制的研究當時還非常有限。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的重要任務(wù)之一就是從整體網(wǎng)絡(luò)的角度認識藥物的作用機制，指導(dǎo)臨床合理用藥。已如前述，從系統(tǒng)的角度來看，疾病的本質(zhì)在于生物網(wǎng)絡(luò)失平衡，藥物治療疾病的本質(zhì)在于重建生物網(wǎng)絡(luò)的平衡或減輕平衡被破壞的程度［14，17］。因此，從整體生物網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)的角度來講，理解單個生物分子在生物體系中的生物學(xué)地位和動力學(xué)過程要比理解單個生物分子的具體生物功能更為重要。同樣，對于藥理學(xué)和新藥研發(fā)工作者來說，理解藥物在生物體系中的地位和動力學(xué)過程要比理解藥物在個別靶點或組合靶點上的有效性更為重要。尋找那些作用于生物網(wǎng)絡(luò)中多個構(gòu)件(而不是網(wǎng)絡(luò)中的單一構(gòu)件)、恢復(fù)或改善生物網(wǎng)絡(luò)平衡的藥物才是突破目前新藥尤其是治療多因素復(fù)雜性疾病藥物研發(fā)瓶頸的出路。生物網(wǎng)絡(luò)具有魯棒性，即對于內(nèi)外干擾的承受能力。魯棒性關(guān)系到生物體的生存，是生物體承受內(nèi)外環(huán)境變化的一種能力。然而，這種魯棒性在多個擾動因子的作用下則變得非常脆弱。如對酵母的基因敲除與化學(xué)干預(yù)、環(huán)境影響的合成致死(syntheticlethality)實驗結(jié)果表明，酵母中只有34%的單個基因敲除可引起死亡或疾病，但是單基因敲除疊加一個小分子化合物或一個環(huán)境因素干預(yù)，則可對63%的單基因敲除產(chǎn)生增強效應(yīng)，如死亡或疾病;若單基因敲除、一個小分子化合物、一個環(huán)境因素三者同時干預(yù)，則可對97%的基因敲除產(chǎn)生預(yù)期的缺陷，如死亡或疾病。該結(jié)果表明，盡管大多數(shù)基因在任何一種環(huán)境下可能是冗余的，但是通過遺傳擾動結(jié)合化學(xué)干預(yù)的各種條件譜實驗，說明這些基因似乎很少是冗余的［18］。這充分體現(xiàn)了生物網(wǎng)絡(luò)魯棒性的容錯和抗攻擊能力，也從反面說明了具有多向藥理學(xué)(或多靶標)性質(zhì)的藥物在臨床上將更為有效。在臨床藥物治療學(xué)中，基于具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物對多個靶點的低親和力相互作用，或平衡調(diào)節(jié)與疾病相關(guān)且具有內(nèi)在聯(lián)系的多個靶點，或許將產(chǎn)生更好的療效和更小的副作用，從而達到最佳治療效果。而且藥物對各靶點的作用可能產(chǎn)生協(xié)同(協(xié)同有效或協(xié)同毒性)，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和［19］。在給定劑量(配伍比例)的藥物在聯(lián)用時，其聯(lián)用的順序可對網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生不同的擾動，并可能對功效產(chǎn)生巨大的作用［20－21］。因此，在臨床上，無論是多藥聯(lián)用，使用同一藥物載體中含多組分配伍藥物還是使用基于設(shè)計的可選擇性作用于多靶點的單一藥物，除了關(guān)注這些藥物的協(xié)同作用所產(chǎn)生的顯著療效外，不可忽視其同樣的對表型的改變作用(毒性作用)。在目前臨床藥物治療中，抗藥性(如腫瘤藥、抗菌藥)的產(chǎn)生已然成為常態(tài)。這是因為目前所用藥物多為基于單靶點設(shè)計的藥物，而靶點蛋白的一個單獨的氨基酸突變通常就足以導(dǎo)致藥物抗性，因此，許多有效的抗生素通常是通過同時靶向多個蛋白而不是單個蛋白來發(fā)揮作用的［22］。如β-內(nèi)酰胺類(β-lactams)的抗菌作用依賴于多青霉素結(jié)合蛋白(multiplepenicillin-bindingproteins，PBPs)中的至少2個來發(fā)揮抗菌作用的，這主要基于多PBPs缺失而對表型無變化的事實［23］。氟喹諾酮(fluoroquinolone)抗生素是蛋白ParC和GyrA蛋白的雙靶標抑制劑［24］。而基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物，可以同時調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)，不易產(chǎn)生抗藥性。
2．2對新藥發(fā)現(xiàn)的影響
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與傳統(tǒng)藥理學(xué)一樣，其重要任務(wù)之一就是新藥的發(fā)現(xiàn)和新藥作用評價，并開發(fā)新藥。但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)卻為新藥研發(fā)提供了全新的視角，首先，藥物靶點并不是隨機分布在網(wǎng)絡(luò)中，而是具有靶點分布的特點和一定的規(guī)律，因此，可通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究來尋找、優(yōu)化或確認靶點;為多靶點藥物設(shè)計和優(yōu)化提供重要信息;預(yù)測和分析藥物毒性作用產(chǎn)生的可能性。
2．2．1加速治療靶點的發(fā)現(xiàn)和確認
傳統(tǒng)的藥物靶點發(fā)現(xiàn)研究是一種“垂直式”的研究，即以個別分子為研究對象，采用多種手段研究其生物學(xué)性質(zhì)。這種將分子靶點孤立起來的研究不但耗時長、投資大，而且很難對靶點的功能建立全面的認識，以該模式開發(fā)出的新藥進入臨床后通常會因藥動學(xué)或毒性作用而終止。而以整體性和系統(tǒng)性為特征的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)則具有強大的預(yù)測能力，而且著眼于靶點分子或靶點分子組合或子網(wǎng)組合在整體生物網(wǎng)絡(luò)中的定位和生物動力學(xué)以及調(diào)節(jié)動力學(xué)，并注重研究其擾動后所“涌現(xiàn)”的表型。因此，對于藥物治療靶點的發(fā)現(xiàn)和確認會更加迅速，以其為模式進行新藥的研發(fā)其臨床成功率會更高。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果告訴我們，在靶點發(fā)現(xiàn)中需考慮以下基本事實:①多靶標的成藥能力在根本上優(yōu)于單靶標。②對于生物體，靶標不必要是唯一的，或在宿主中是缺失的。盡管許多基本的看家酶在宿主和傳染原之間是共同的，但是藥物在宿主和傳染原之間的選擇性即在結(jié)合位點水平上是不相同的。③組合靶標(作用于多靶點)的作用是致死性，但在單個基因敲除研究中卻被忽略為非必要的靶標(單靶點敲除對表型無作用)。④被預(yù)測為有可能和相同化合物結(jié)合的靶標群優(yōu)于單個可藥性靶標［2］。在藥物靶點發(fā)現(xiàn)中，各種不同的網(wǎng)絡(luò)被構(gòu)建和不同的模型算法被開發(fā)以用于建立連接、分析拓撲結(jié)構(gòu)和定量優(yōu)先位次，如使用多種藥物-靶點數(shù)據(jù)庫如Drugbank，SuperTarget，TDR，TTD，Matador，Pdtd和STITCH等，利用多種靶點預(yù)測工具如CellDesigner，COPASI，iPATH，SABIO-RK，SYCAMORE和Tide等，在構(gòu)建均相的(homogenous)和異質(zhì)的(heterogeneous)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、miRNA網(wǎng)絡(luò)［25］等上進行靶點的預(yù)測和發(fā)現(xiàn)［26］。如使用與疾病相關(guān)的生理通路聯(lián)合其已知的藥物和藥物靶點構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測生物藥過程-藥物相關(guān)性(biologicalprocess-drugrelationships)，所建立的模型預(yù)測的2078個相關(guān)性中有401(18．1%)個已經(jīng)進入臨床試驗［27］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1〔poly(ADPribose)-polymer-ase-1，PARP〕抑制劑對有BRAC1或BRAC2缺陷的細胞具有高致死性，因而PARP抑制劑作為BRAC1和BRAC2突變攜帶者腫瘤患者的有效治療藥物而進入臨床。PARP抑制劑合成致死siRNA篩選結(jié)果表明，許多激酶的沉默(或敲低)對PARP抑制劑具有強烈的敏感性，包括CDK5，MAPK12，PLK3，PNKP，STK22c和STK36。尤其是CDK5對于非神經(jīng)元細胞的DNA損傷反應(yīng)、細胞周期的內(nèi)-S(intra-S)和G2/M期檢查點(checkpoints)是必需的［28］。分析乳腺癌基因表達數(shù)據(jù)揭示了4個基因:COX2，MMP1，MMP2和表皮調(diào)節(jié)素(epiregulin)對于肺癌遷移是必需的［29－30］。在小鼠模型中，這4個基因的遺傳和藥理學(xué)抑制皆可導(dǎo)致腫瘤遷移進程的停止［29］。
2．2．2指導(dǎo)新藥研發(fā)
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展使得新藥研發(fā)從指導(dǎo)思想上發(fā)生了根本的改變，這主要歸結(jié)于以下4個事實:①針對單一靶點的高選擇性藥物似乎呈現(xiàn)出更低的臨床有效性和成功率［2］;②多靶點藥物在臨床上已經(jīng)成功，特別是是雙重或多重激酶抑制劑［31］，如2005年批準的索拉非尼(sorafenib)、2006年批準的達沙替尼(dasatinib)、2007年批準的舒尼替尼(sunitinib)和拉帕替尼(lapatinib);③許多被批準的藥物其選擇性比最初預(yù)想的要差［32］，如腫瘤治療藥物(伊馬替尼imatinib)和舒尼替尼可與多個激酶的結(jié)合［9］;④生物網(wǎng)絡(luò)的魯棒性說明藥物-靶標網(wǎng)絡(luò)具有無標度性質(zhì)［14，33］，則意味著單個蛋白具有功能障礙的補償機制，抑制單個通常在治療上是無效的［2］。在具體的新藥研發(fā)實踐中，已有研究表明，在基于多靶點設(shè)計合成具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物時，片段或分子量相對小的化合物成藥性更好［33］。藥-靶相互作用呈現(xiàn)化合物分子結(jié)構(gòu)和靶蛋白氨基酸序列成對碎片相互嵌入，因此，建立分子的子結(jié)構(gòu)和序列片段對(subgraph-subsequencepairs)進行藥物的研發(fā)就是可行的。而且已批準藥物的75%藥物-靶點相互作用符合顯著的亞結(jié)構(gòu)對，而且這些亞結(jié)構(gòu)對的聚類具有高度排他性，提示著每個聚類有其對應(yīng)的獨特的多向藥理學(xué)類型。同時，說明基于序列片段的藥物設(shè)計方法在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)下的新藥研發(fā)實踐中一樣具有使用價值［34］。
傳統(tǒng)的虛擬篩選方法關(guān)注藥物分子與靶點結(jié)合的親和力，而不是藥物分子對疾病系統(tǒng)的表型數(shù)據(jù)，這遠離了復(fù)雜性疾病的本質(zhì)特性。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物評價則會給出不同靶點在生物途徑中的權(quán)重，并能給出多個靶點部分抑制后的顯著有效性證據(jù)。如將多靶點對接(multi-targetdoc-king)研究的親和力預(yù)測與生物網(wǎng)絡(luò)有效性分析進行整合，來評價化合物的抗凝血活性。人類凝血級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)效率的計算結(jié)果表明，在人類凝血級聯(lián)系統(tǒng)中，因子Ⅹa和凝血酶是兩個最脆弱的酶，而復(fù)合體ⅨA∶ⅧA所介導(dǎo)的催化反應(yīng)和復(fù)合體ⅧA∶ⅨA的形成是兩個最脆弱的生物物質(zhì)。實驗數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)有效性降低的相關(guān)性(r=0．671)表明基于網(wǎng)絡(luò)的多靶點藥物評價方式是有效的［35］。
目前，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進行新藥研發(fā)中，藥物聯(lián)合應(yīng)用和多組分藥物使用的策略需要研究藥物彼此間發(fā)生相互作用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，證明所用藥物組分無論是在單獨應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用都是安全的?；诎邢蛟O(shè)計合成的有選擇性的非選擇性化合物(selectivelynon-selectivedrugs)的策略需要找到選擇性地作用于多個靶點的藥效團且化合物具有平衡生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的活性和所能接受的藥動學(xué)特征。
3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前的研究思路一是根據(jù)公共數(shù)據(jù)和公開發(fā)表的已有數(shù)據(jù)，建立特定疾病及其防治藥物靶點預(yù)測網(wǎng)絡(luò)模型，預(yù)測所研究藥物的作用靶點，進而構(gòu)建所研究藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，解析所研究藥物的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機制，并通過相應(yīng)的實驗進行機制的驗證。二是利用組學(xué)技術(shù)以及高內(nèi)涵高通量技術(shù)，觀察藥物對模型(細胞和動物)的作用或模型對藥物的作用，針對所產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，采用生物信息學(xué)的手段分析和構(gòu)建藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)，進而解析在研藥物的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機制。當然，這兩個思路也可并行發(fā)展、綜合分析。其所涉及的主要研究技術(shù)如下述。
3．1網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及可視化方法構(gòu)建疾病網(wǎng)絡(luò)、疾病-疾病網(wǎng)絡(luò)、疾病-藥物網(wǎng)絡(luò)、藥物-藥物網(wǎng)絡(luò)、藥物-靶點網(wǎng)絡(luò)、靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)、藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡(luò)等，用于藥物的快速重新定位和藥物靶點或作用途徑的確證以及藥物新的臨床適應(yīng)證預(yù)測等。目前常用的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及可視化工具主要有三類:使用直接編程語言或工具，例如Java，C，Perl等;使用半編程性質(zhì)的腳本性軟件，例如Matlab，Rproject等;使用專門用于構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的工具，主要有Cytoscape，GUESS，Pajek，Osprey，MultiNet，UCINET，NetMiner，NetworkX等。
3．2網(wǎng)絡(luò)分析方法通過網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)平衡或魯棒性分析，可以客觀、準確地找出具有特定生物功能的關(guān)鍵節(jié)點、亞結(jié)構(gòu)，明確藥物干預(yù)的主要靶點、次要靶點和協(xié)同靶點，理解網(wǎng)絡(luò)達到平衡狀態(tài)涉及的亞網(wǎng)絡(luò)間關(guān)系，為預(yù)測干預(yù)藥物提供理論計算的參考。網(wǎng)絡(luò)分析通常包括:網(wǎng)絡(luò)拓撲學(xué)信息計算(如Cytoscape中的NetworkAnalysis)、隨機網(wǎng)絡(luò)生成和比較(如Cluster)、網(wǎng)絡(luò)分層和聚類(如AllegroMCODE)。網(wǎng)絡(luò)比對方法通常包括:基于圖模型的啟發(fā)式搜索方法(如MaWISH，Network-BLAST，Grmlin)、基于目標函數(shù)的約束優(yōu)化方法(如IsoRank，MNAligner)、基于分治策略的模塊化比對方法(如Match-and-Split，BiNA，DivAfull)。
3．3預(yù)測網(wǎng)絡(luò)模型建立方法通過整合網(wǎng)絡(luò)搜索算法、數(shù)據(jù)標準化算法和生物活性預(yù)測算法以及相關(guān)軟件等，建立網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，能夠迅速且較穩(wěn)定地篩選出具有較強的結(jié)構(gòu)相關(guān)性及功能相關(guān)性的靶點或靶點組合或子網(wǎng)，進行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究。常見的有最小二乘法(leastsquare)、偏最小二乘法(partialleastsquare)、布爾網(wǎng)絡(luò)(Booleannetwork)模型、線性組合模型(linearmodeling)、加權(quán)矩陣模型(weightedmatrixmodels)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayesiannetwork)模型、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RBFNetwork)、隨機森林法(RandomForest)、隨機游走算法(Randomwalk)、PRINCE算法以及微分方程等。
3．4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)實驗方法網(wǎng)絡(luò)的基本特性就是當網(wǎng)絡(luò)被擾動時，蛋白就會“涌現(xiàn)”一定的功能。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的具體實驗方法通常通過調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點來進行，如缺失節(jié)點、調(diào)節(jié)節(jié)點的濃度。缺失是完全去除了一個網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的所有相互作用和功能。調(diào)節(jié)則為衰減或增強。衰減(如拮抗劑)僅僅是部分去除了一些相互作用(比如降低代謝產(chǎn)物的濃度)而不是移除所調(diào)節(jié)節(jié)點的整體的連接(比如蛋白-蛋白相互作用)。相反，增強(如激動劑)可加強網(wǎng)絡(luò)中的特異連接。這樣基于連接而不是節(jié)點的研究思路與藥物作用的具體情況更為接近。但是研究表明，一個網(wǎng)絡(luò)中僅僅大約有15%的蛋白節(jié)點可能是由小分子藥物化學(xué)可控的［36］，因此，除了工具藥篩選方法之外，藥物混合物、化學(xué)工具和RNAi/過表達等聯(lián)合篩選方法非常重要。同時，基于具有系統(tǒng)性和整體性的系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，其根本的要求就是要搞清楚節(jié)點和節(jié)點組合、通路和通路組合或子網(wǎng)和子網(wǎng)組合的可藥性(druggability)和多向藥理學(xué)相互作用在整體的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)中的定位、作用動力學(xué)(dynamics)和生物動力學(xué)(kinetics)，由此也要求網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的方法應(yīng)該是高通量、高內(nèi)涵的技術(shù)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)實驗方法通常有組學(xué)(基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作用組等)技術(shù)、生物芯片(核酸、蛋白和細胞芯片等)技術(shù)、高通量酵母雙雜交技術(shù)、高通量/高內(nèi)涵基因過表達技術(shù)、基于siRNA和miRNA文庫的高通量反義核酸/RNAi技術(shù)、報告基因檢測技術(shù)、轉(zhuǎn)基因和基因敲除技術(shù)、高通量/高內(nèi)涵細胞表型篩選技術(shù)，如進行基因過表達，進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路篩選、多通路協(xié)同篩選、細胞表型變化篩選等，進行基因敲減和抗體封閉以及藥物調(diào)節(jié)等。
4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前所面臨的挑戰(zhàn)
網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為藥理學(xué)的一門新興學(xué)科，是建立在基于海量組學(xué)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)之上的，其發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)除了來自于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論知識、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)理論知識的限制以外，主要還有以下幾點。
(1)靶點或靶點組合的鑒定:一方面，生物網(wǎng)絡(luò)分析和比對研究是生物學(xué)、數(shù)學(xué)、信息學(xué)和計算機科學(xué)等學(xué)科綜合交叉領(lǐng)域的研究問題，另一方面，由于生物網(wǎng)絡(luò)的無尺度特性，使得理想的網(wǎng)絡(luò)模型算法、結(jié)果的評價與比較標準難以界定。而且還有來自于具體實驗技術(shù)方面的限制，使得通過擾動其即可導(dǎo)致理想的治療功效的節(jié)點或節(jié)點組合的鑒定困難重重。
(2)多向藥理學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn):盡管多靶標策略高于單靶標策略的生物學(xué)原理是不容置疑的，但優(yōu)化多活性藥效團的同時需要平衡成藥性所具備的特性以及控制不想要的脫靶效應(yīng)依然是一項困難的工作。藥物分子均是以特定的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)與立體的靶點蛋白產(chǎn)生相互作用，這種藥物與靶點間基本的分子作用機制也使得基于多靶點抑或是子網(wǎng)的具有多向藥理學(xué)性質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)舉步維艱。
(3)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的擴充:網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫和已有實驗數(shù)據(jù)，進行網(wǎng)絡(luò)的建模，進行藥物藥理學(xué)性質(zhì)的預(yù)測和評價。盡管目前的數(shù)據(jù)能夠反映一些生物體內(nèi)真實的細胞網(wǎng)絡(luò)的特點，但其肯定不能反映全部，或者其中一些被反映出的特點可能并非是真實的，因為大部分原始實驗數(shù)據(jù)、圖譜信息來源于不同的實驗條件，相關(guān)性差，數(shù)據(jù)的假陽性率和假陰性率都較高;已經(jīng)評價的小分子化合物及其作用靶點數(shù)量均有限;公用數(shù)據(jù)庫的信息有限，且存在不同程度的局限性。因此，供作網(wǎng)絡(luò)分析的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的完整性，已成為制約這類網(wǎng)絡(luò)分析與客觀真實相接近的關(guān)鍵。對數(shù)據(jù)庫加以完善，才能完成均一、無偏見的網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)筑，這是確保網(wǎng)絡(luò)分析可靠、客觀的重要手段。
