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參與免疫調(diào)節(jié)丁酸等短鏈脂肪酸對免疫細(xì)胞的作用可能是由G蛋白偶聯(lián)受體（gproteincoupledreceptors，GPRs）介導(dǎo)的。主要的短鏈脂肪酸受體有GPR41和GPR43，兩者都存在于免疫細(xì)胞內(nèi)。GPR43基因在多形核中性粒細(xì)胞中高度表達(dá)，在外周血單核細(xì)胞和純化的單核細(xì)胞中的表達(dá)水平則較低。GPR41基因在外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)情況同GPR43基因類似，但是在多形核中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞中不表達(dá)。GPR41和GPR432個受體基因在骨髓和脾臟中以及人類脂肪組織中則是同等表達(dá)的［25］。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺乏GPR43的小鼠，表現(xiàn)出炎癥加重的情況，這和免疫細(xì)胞的大量補(bǔ)充以及炎癥介質(zhì)生成的增加有關(guān)，提示了短鏈脂肪酸可能的免疫調(diào)節(jié)途徑［26］。同時丁酸鹽也能影響先天性免疫系統(tǒng)，抗菌肽在抵抗細(xì)菌感染中發(fā)揮著非常重要的防御作用，而丁酸鹽能誘導(dǎo)人結(jié)腸、胃和肝臟細(xì)胞中抗菌肽基因的表達(dá)［25，27］。Wen等［28］試驗(yàn)表明，在21日齡斷奶仔豬飼糧中添加1000mg／kg丁酸鈉，21d后和對照組相比，顯著降低了血清腫瘤壞死因子α（TNFα）和白細(xì)胞介素6（IL6）的水平（P＜0．05），顯著降低了核轉(zhuǎn)錄因子κB（NFκB）的DNA結(jié)合活性（P＜0．05）。Weber等［29］研究表明，2．0mmol／L的丁酸鹽顯著抑制刀豆蛋白A（concanavalin，ConA）誘導(dǎo)的外周血液單核細(xì)胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMC）的增殖（P＜0．05），添加2．0mmol／L的丁酸鹽，ConA激活的PBMC的干擾素－γ的分泌和其基因mRNA的表達(dá)量顯著增加（P＜0．05）。激活的PBMC暴露在2．0mmol／L的丁酸鹽下，顯著減少了白細(xì)胞介素10（IL10）的分泌（P＜0．05）。Lu等［30］試驗(yàn)表明，在21日齡斷奶仔豬飼糧中添加1000mg／kg丁酸鈉，30d后和對照組相比，顯著降低了血清中TNFα和IL6的水平（P＜0．05），得出了和Wen等［28］類似的結(jié)論。Zhang等［31］試驗(yàn)表明，在1日齡仔雞飼糧中添加1g／kg丁酸鈉，21d后和對照組相比，仔雞血清IL6和TNFα的水平顯著下降（P＜0．05），在給仔雞注射大腸桿菌脂多糖后，丁酸鈉的補(bǔ)充抑制了16日齡仔雞血清IL6和α－1－酸性糖蛋白含量的增加，也抑制了20日齡TNFα、皮質(zhì)酮、α－酸性糖蛋白和前列腺素－2水平的增加。

具有神經(jīng)保護(hù)作用丁酸鹽新的運(yùn)用領(lǐng)域是缺血性中風(fēng)的治療，丁酸對缺血性損傷可能具有長期的益處。丁酸鹽通過提高缺血性動物大腦的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來促進(jìn)缺血性大腦的神經(jīng)原性和非神經(jīng)原性區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞再生。有臨床研究表明，用丁酸鈉處理缺血性大腦刺激了其神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移和分化。丁酸鹽也在患有亨廷頓氏病的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中表現(xiàn)出了顯著的神經(jīng)保護(hù)作用［2，32－33］。在另一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中，顯示丁酸鈉能夠刺激經(jīng)歷了腦缺血的小鼠的區(qū)域性神經(jīng)細(xì)胞增殖［34］。丁酸鹽對腦神經(jīng)的直接營養(yǎng)作用表明了神經(jīng)壞死區(qū)域的快速更新，且已經(jīng)被細(xì)胞增殖學(xué)說所證實(shí)，而丁酸鹽的間接作用則被認(rèn)為是內(nèi)分泌－神經(jīng)－免疫系統(tǒng)的協(xié)同作用［35］。丁酸鹽對腸道神經(jīng)系統(tǒng)也有一定的作用，丁酸鹽增加了乙酰轉(zhuǎn)移酶免疫反應(yīng)性腸肌間神經(jīng)元的比例，增強(qiáng)了結(jié)腸蠕動性以及膽堿能通路電刺激誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)。丁酸鹽所誘導(dǎo)的膽堿能表型和一元羧酸共轉(zhuǎn)運(yùn)體－2有關(guān)，而這個轉(zhuǎn)運(yùn)體在腸道神經(jīng)元中被特定的檢測出來。丁酸鹽對乙酰轉(zhuǎn)移酶表達(dá)的作用和酪氨酸激酶信號通路以及組蛋白H3的第9位賴氨酸殘基的乙酰化作用有關(guān)，這表明丁酸鹽在控制腸道神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)介質(zhì)基因表達(dá)的過程中發(fā)揮了重要作用［1］，丁酸鹽通過對腸道神經(jīng)的作用來影響腸道的運(yùn)動性能。1．4參與基因表達(dá)調(diào)控核心組蛋白的乙?；诋惾旧|(zhì)和常染色質(zhì)之間的過渡與維護(hù)過程中發(fā)揮著重要作用。乙?；奶砑又泻土撕诵慕M蛋白賴氨酸殘基上的正電荷，解離了臨近的核小體，使得DNA能夠訪問轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)節(jié)因子［2］。乙?；饔眠^程是通過組合2種互相競爭的酶來完成的，這2種酶分別是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的功能是把乙?；鶑囊阴］o酶A轉(zhuǎn)移到保守的賴氨酸側(cè)鏈的ε－氨基上，而組蛋白去乙?；竸t是催化其從ε－氨基中移除乙?；?，從而恢復(fù)賴氨酸側(cè)鏈上的正電荷，并且觸發(fā)DNA和核小體之間的相互作用，從而關(guān)閉轉(zhuǎn)錄機(jī)制［36］。

丁酸鹽等組蛋白去乙?；敢种苿╤istonedeaceylaseinhibitors，HDACi）能夠引起染色質(zhì)和其他非組蛋白蛋白質(zhì)的乙?；癄顟B(tài)的改變，從而導(dǎo)致基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡感應(yīng)、細(xì)胞周期阻滯等活動的變化以及血管生成和轉(zhuǎn)移的抑制。丁酸鹽通過介導(dǎo)Sp1和Sp3基因結(jié)合位點(diǎn)來抑制組蛋白去乙?；富钚?。Sp1和Sp3基因能夠復(fù)原組蛋白去乙?；福?（HDAC1）和組蛋白去乙酰化酶－2（HDAC2，被蛋白激酶－CK2磷酸化）的活性。丁酸鹽抑制了Sp1和Sp3基因相關(guān)聯(lián)的HDAC活性，從而導(dǎo)致組蛋白高度乙?；约皃21Waf1／Cip1基因的轉(zhuǎn)錄激活。p21Waf1／Cip1基因則抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶－2的活性，中止細(xì)胞周期，而未增殖的細(xì)胞進(jìn)入分化或凋亡途徑［2，37］。Das等［38］研究表明，用丁酸鈉處理克隆豬胚胎4h極顯著增加囊泡形成的比率（P＜0．01），［（18．3±2．1％）vs．（11．2±3．0％）］。丁酸鈉處理的克隆胚胎產(chǎn)生的囊泡和體外受精胚胎相比，增強(qiáng)了組蛋白乙?；淖饔茫郏?6．7±3．6％）vs．（45．9±2．5％），以每個囊泡的總核數(shù)計］，并得出了丁酸鈉處理克隆胚胎導(dǎo)致的組蛋白高度乙酰化增強(qiáng)了它們在體外發(fā)展成囊泡階段的能力的結(jié)論。OchoaZarzosa等［39］試驗(yàn)表明，丁酸鈉能增強(qiáng)被金黃色葡萄球菌感染的牛乳腺上皮細(xì)胞的組蛋白H3乙?；饔谩６∷猁}所發(fā)揮的與細(xì)胞平衡有關(guān)的重要功能（如抗炎癥性、抗氧化劑、抗癌功能）是和其作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑的角色相關(guān)聯(lián)的，丁酸鹽能使組蛋白處于一個更加乙酰化的狀態(tài)，從而影響染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致參與細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、惡性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯等相關(guān)基因的激活以及腸道黏膜細(xì)胞炎性細(xì)胞因子表達(dá)量的下調(diào)。以下介紹其抗炎和癌癥抑制作用。

抗炎作用丁酸鹽所展示的廣泛的抗炎癥作用是通過影響免疫細(xì)胞的遷移、黏附、細(xì)胞因子的表達(dá)，以及影響細(xì)胞增殖、激活和細(xì)胞凋亡等過程來實(shí)現(xiàn)的。研究的最多的丁酸鹽抗炎癥性機(jī)制是對NFκB的抑制，這是通過阻止泛素－IκB的蛋白酶的降解來完成。NFκB是能夠與B細(xì)胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列相結(jié)合的一種重要的轉(zhuǎn)錄因子［25］。NFκB控制編碼炎癥細(xì)胞因子、炎癥誘導(dǎo)酶、黏附分子、生長因子、熱休克蛋白和免疫受體的基因表達(dá)。丁酸在不同類型的細(xì)胞（包括癌癥細(xì)胞系、結(jié)腸固有層細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）中調(diào)控NFκB，這些都是和它潛在的抑制組蛋白去乙酰酶的作用相聯(lián)系的［1－2］。而NFκB的抑制能導(dǎo)致細(xì)胞因子基因表達(dá)量的降低，包括TNFα、白細(xì)胞介素1β（IL1β）、白細(xì)胞介素2（IL2）、IL6、白細(xì)胞介素8（IL8）和白細(xì)胞介素12（IL12）等促炎細(xì)胞因子［40］。同時丁酸鹽也可抑制一氧化氮合酶的活動，從而導(dǎo)致一氧化氮（NO）產(chǎn)量的減少，這些抑制效果同樣和對NFκB的抑制有關(guān)［41］。丁酸鹽能夠減少細(xì)胞黏附，例如阻止抗原呈遞細(xì)胞的黏附，但是隨著細(xì)胞類型以及細(xì)胞增殖和分化狀態(tài)的不同，結(jié)果也有所差異。丁酸鹽能提高細(xì)胞間黏附分子－1（intercellularadhesionmolecule，ICAM1）基因的表達(dá)，而ICAM1可能在腸道上皮細(xì)胞免疫原性方面發(fā)揮作用。丁酸鹽也能提高人類腸道微血管內(nèi)皮細(xì)胞中ICAM1基因的表達(dá)［32］。丁酸鹽對ICAM1和血管細(xì)胞黏附分子－1（vascularcelladhesionmolecule，VCAM1）基因表達(dá)影響的差異已有研究，Menzel等［42］研究表明，用2和4mmol／L的丁酸鹽培養(yǎng)人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞24h后，增加了ICAM1基因的表達(dá)，而不影響VCAM1基因的表達(dá)。但是當(dāng)VCAM1基因的表達(dá)被TNFα誘導(dǎo)后，用2和4mmol／L的丁酸鹽預(yù)培養(yǎng)，VCAM1基因的表達(dá)量卻減少了。

抑制癌癥在體內(nèi)和體外模型中，丁酸鹽刺激結(jié)腸隱窩細(xì)胞生理模式下的增殖，卻抑制結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的增殖，這個看似不一致的模式被稱為“丁酸悖論”。在正常細(xì)胞中，丁酸誘導(dǎo)隱窩基底細(xì)胞的增殖，提高健康組織的轉(zhuǎn)化和維護(hù)效率，在癌細(xì)胞中，丁酸鹽抑制隱窩表面（潛在的腫瘤發(fā)育位點(diǎn)）細(xì)胞的增殖［32，40，43］。丁酸鹽具有的組蛋白去乙酰酶抑制劑功能促使了運(yùn)用其作為潛在癌癥治療藥物的臨床試驗(yàn)的大量進(jìn)行［44］。丁酸鹽在結(jié)腸癌癥細(xì)胞中的主要作用是通過抑制細(xì)胞增殖來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯。提出的幾種抗癌機(jī)制包括解毒酶（比如谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶）基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，該基因能保護(hù)細(xì)胞免受遺傳毒性的致癌物質(zhì)的干擾，還有胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白－3（insulinlikegrowthfactorbindingprotein3，IGFBP3）基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，胰島素樣生長因子系統(tǒng)主要參與細(xì)胞生長、正常細(xì)胞和致瘤細(xì)胞的增殖。在人類的各種癌細(xì)胞中，丁酸鈉能夠上調(diào)IGFBP3基因的表達(dá)。另外提出的機(jī)制包括細(xì)胞周期抑制劑p21、凋亡蛋白2同源拮抗劑（Bcl2homologousantagonist／killer，BAK）基因表達(dá)的上調(diào)，凋亡調(diào)節(jié)神經(jīng)纖毛－1、凋亡抑制基因BclxL、細(xì)胞周期蛋白D1基因表達(dá)的下調(diào)，死亡受體DNA甲基化途徑的抑制等。同時丁酸鹽也作用于結(jié)腸癌細(xì)胞上游乙酰輔酶A的合成，與之形成對比的是，下游乙酰輔酶A的代謝可能作為細(xì)胞內(nèi)丁酸鹽濃度的調(diào)節(jié)器［1，2，45－47］。

丁酸鹽在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用

提高動物生產(chǎn)性能丁酸鹽能夠改善動物腸道形態(tài)和菌群結(jié)構(gòu)，提高消化酶活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。某些丁酸鹽，如丁酸鈉，有特殊的脂臭味能夠起到誘食的作用。這些因素都能夠促進(jìn)動物的生長。Piva等［48］試驗(yàn)表明，和對照組相比，斷奶仔豬飼糧中添加0．8g／kg的丁酸鈉，在前2周丁酸鈉顯著增加了平均日增重（增加了20％，P＜0．05）和平均日采食量（增加了16％，P＜0．05）。在第15～35天，丁酸鈉顯著增加平均日采食量（增加了10％，P＜0．05），顯著減少飼料利用率（減少了14％，P＜0．05）。Leeson等［49］試驗(yàn)表明，添加0．4％的丁酸鹽時，與對照組相比，極顯著提高肉用仔雞1～21日齡的采食量（P＜0．01）。當(dāng)添加0．2％的丁酸鹽時，極顯著增加仔雞胸肉產(chǎn)量（P＜0．01），胴體重增加了4．2％，顯著提高了仔雞21～27日齡的總增重（P＜0．05）。Smulikowska等［50］試驗(yàn)表明，和對照組比，在40日齡肉用母仔雞飼糧中添加1g／kg丁酸鈉的試驗(yàn)組的有機(jī)物表觀消化率顯著高于對照組（P＜0．05），同時添加丁酸鈉和酶制劑的組與其他組相比，生長性能顯著提高（P＜0．05），丁酸鈉組氮的沉積有所增加。Herrera等［51］研究丁酸鈉對抗菌肽鋅的替代效果，結(jié)果顯示抗菌肽鋅組與丁酸鈉組的雞蛋產(chǎn)率分別為92．6％和91．9％，平均蛋重分別為63．0和62．9g，平均日采食量分別為123．6和123．4g，飼料轉(zhuǎn)化率分別為2．11和2．15，蛋殼厚度分別為0．392和0．394nm，蛋殼重分別為6．26和8．03g，表明丁酸鈉可以作為抗菌肽鋅的替代品。Hu等［52］試驗(yàn)表明，6日齡肉雞在0～21d內(nèi)，平均日增重隨著丁酸鈉添加量的增加，呈現(xiàn)出顯著的線性增加趨勢（P＜0．05），在0～42d內(nèi)，丁酸鈉添加量對飼料轉(zhuǎn)化率的影響呈現(xiàn)出顯著的二次方程式（P＜0．05）。Guilloteau等［53］試驗(yàn)表明，和對照組相比，添加3g／kg丁酸鈉有增強(qiáng)犢牛生長速度，提高飼料轉(zhuǎn)化率的趨勢。

改善機(jī)體代謝Manzanilla等［54］研究表明，在斷奶仔豬飼糧中添加0．3％的丁酸鈉，和對照組相比，其回腸淀粉消化率極顯著降低（P＝0．002），結(jié)腸中揮發(fā)性脂肪酸的含量降低（P＝0．082），直腸中分支揮發(fā)性短鏈脂肪酸的數(shù)量也減少了。Biagi等［55］試驗(yàn)表明，和對照組相比，仔豬飼糧中添加丁酸鈉能夠顯著增加腸道內(nèi)的pH和異丁酸濃度（P＜0．05），而且有增加氨濃度的趨勢（P＝0．056）。Claus等［56］研究表明，給生長肥育豬飼喂丁酸鈉，其回腸中蔗糖酶活性是119．1U／mL，顯著高于對照組的61．7U／mL（P＜0．05）。Czerwiński等［57］試驗(yàn)表明，在肉用仔雞飼糧中添加丁酸鈉后和對照組相比，回腸內(nèi)pH顯著升高（P＜0．05），回腸的丙酸鹽和異丁酸鹽濃度顯著增加（P＜0．05）。Zhang等［58］研究表明，肉用仔雞飼糧中添加微膠囊丁酸鈉和對照組相比，極顯著減少飽和脂肪酸含量（P＜0．01），極顯著減少了C18∶0的含量（P＜0．01），且增加了C20∶0和C20∶4的含量。Kato等［59］試驗(yàn)表明，在犢牛飼糧中添加丁酸鈉抑制了血漿胰島素和生長激素濃度的增加。Guilloteau等［16］研究表明，在犢牛飼糧中添加丁酸鈉，與對照組相比，采食后1h內(nèi)的脂肪酶分泌量顯著增加（P＜0．05），在采食3h后，口服丁酸鈉減輕了進(jìn)食后胰腺分泌物減少的生理狀況，同時對血漿腸道調(diào)節(jié)肽濃度也有微調(diào)的作用。Gorka等［60］研究表明，在犢牛飼糧中加入丁酸鈉，和第0天相比，第7天的血漿胰高血糖素樣肽－2的濃度和第14天血清總蛋白濃度增加，整個試驗(yàn)期的血糖濃度增加。Wilson等［61］研究表明，在薩福克羊飼糧中添加2．5％的丁酸鹽能夠使其瘤胃短鏈脂肪酸濃度極顯著高于對照組和添加了1．25％丁酸鹽的試驗(yàn)組（P＝0．001）。

提高繁殖性能卵母細(xì)胞成熟是個復(fù)雜的過程，期間要經(jīng)過多重修飾，尤其是組蛋白乙酰化作用和磷酸化作用，丁酸鈉作為組蛋白抑制劑使得DNA有更開放的結(jié)構(gòu)，而用丁酸鈉處理種胚階段的卵母細(xì)胞，能提高卵母細(xì)胞的發(fā)展能力和質(zhì)量。Liu等［62］研究表明，和對照組相比，在體外基質(zhì)中用1mmol／L丁酸鈉處理豬卵丘卵母細(xì)胞復(fù)合體2或22h，其卵母細(xì)胞成熟率顯著減少（P＜0．05）。用丁酸鈉處理2h的試驗(yàn)組，和對照組相比，其囊胚率顯著增加（P＜0．05），而且促使更多皮質(zhì)顆粒遷移到血漿膜。成熟卵母細(xì)胞在GV階段暴露于丁酸鈉2h，和對照組相比，其細(xì)胞周期蛋白B的含量顯著增加（P＜0．05）。

小結(jié)

隨著抗生素在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用逐漸受到限制，越來越多的抗生素替代品隨之出現(xiàn)。丁酸鹽由于其無污染、無殘留等優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注，丁酸鹽在體內(nèi)吸收迅速，并且參與機(jī)體代謝，它能夠改善腸道結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，還能夠提高免疫能力，從而提高動物的生產(chǎn)性能。但是丁酸鹽的作用效果受包括添加劑量、添加的時間跨度、動物的品種和日齡、觀測的位點(diǎn)以及其他不可控因素的影響。因此，有關(guān)丁酸鹽對腸道的精確作用方式、最適宜添加量以及全面的分子作用機(jī)理尚有待于進(jìn)一步開展深入的研究。

作者：劉銳鋼肖英平陳安國單位：浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院