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【摘要】目的經(jīng)過篩選處方和優(yōu)化工藝，將烏索酸制成滴丸劑，同時考察其體外溶出度。方法采用滴制法制備烏索酸滴丸。以滴丸的圓整率、重量差異及硬度等作為綜合評定指標，優(yōu)選出滴丸的最佳處方和成型工藝，采用反相高效液相色譜（RPHPLC）法測定含量。結(jié)果篩選出了最佳的處方和成型工藝，合理可行，制備的烏索酸滴丸質(zhì)量穩(wěn)定，質(zhì)控方法準確可靠。結(jié)論制備的烏索酸滴丸外觀性狀好，丸重差異小，含量準確，溶出度得到了顯著提高，45min內(nèi)烏索酸滴丸的體外溶出度比片劑提高229.2%，比烏索酸膠囊提高13.4%。

【關(guān)鍵詞】烏索酸滴丸滴制法溶出度高效液相色譜

PreparationofUsolicAcidDroppingPillsandStudyonitsDissolutioninVitro

Abstract：ObjectiveToprepareUrsolicAcidDroppingPillsbychoosingprescriptionsanddroppingconditionsandtoassayitsdissolutioninvitro.MethodsUrsolicAcidDroppingPillswerepreparedbydroppingmethod.Optimumprescriptionanddroppingconditionswereselectedbyusingsphericaldegree,weightvariationandhardnessascomprehensiveevaluationindicator.RP-HPLCmethodwasusedtodeterminethecontentofursolicacidindroppingpills．ResultsOptimumprescriptionanddroppingconditionswhichhadbeenselectedweresimpleandfeasible.UrsolicAcidDroppingPillspreparedhadgoodqualityandstability,andthemethodforqualitycontrolwasaccurate.ConclusionUrsolicAcidDroppingPillshadgoodappearance,littleweightvariationandaccuratecontent,anditsdissolutionhadbeenimprovedsignificantly.Furthermore,thedissolutionrateofUrsolicAcidDroppingPillsinvitroincreased229.2%and13.4%thanthatofitstabletandcapsulewithin45min,respectively.

Keywords：UrsolicAcidDroppingPills;Droppingmethod;Dissolutionrate;HPLC

烏索酸(ursolicacid)為五環(huán)三萜類化合物，分子式C30H48O3，分子量456.68，為無色針狀結(jié)晶，不溶于水和石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、醋酸乙酯和丙酮等，熔點285～287℃。烏索酸具有抗肝炎、抗腫瘤、抗炎抑菌及增強免疫等生物學(xué)效應(yīng)，且毒性低，副作用小，具有廣泛的開發(fā)前景［1］。但烏索酸在水中的溶解度極小，溶出速度很慢，生物利用度低，影響其藥效的發(fā)揮。為了提高烏索酸的溶出度和生物利用度，我們采用滴制法［2］制備了烏索酸滴丸劑，篩選了滴丸劑的處方與工藝，并以烏索酸片劑、膠囊劑作對照考察了其體外溶出度。

1儀器與試藥

1.1儀器Waters高效液相色譜儀(2996光電二極管矩陣檢測器，Empower色譜軟件)；ZRS8G智能溶出試驗儀(天津大學(xué)天發(fā)科技有限公司)；滴丸機（自制）；CP225D電子天平（德國賽多利斯）。

1.2試藥烏索酸對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：110742200314)；烏索酸(含烏索酸99.8%，自制，批號2003912)；烏索酸片(含烏索酸20mg/片，自制，批號2004716)；烏索酸膠囊(固體分散體，含烏索酸20mg/粒，自制，批號2005328)；聚乙二醇（PEG6000，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；二甲基硅油（上?；瘜W(xué)試劑公司）；十二烷基硫酸鈉(武漢市化學(xué)試劑廠)；甲醇（色譜純，上海陸忠試劑廠）。

2處方和工藝

2.1處方通過篩選實驗，確定處方為：烏索酸5g，聚乙二醇（PEG6000）25g，吐溫-80適量，制成1000粒。

2.2制備工藝按照處方稱取PEG6000和吐溫-80研勻，加熱融化，將烏索酸加入已融化的基質(zhì)中，充分攪拌均勻，至完全熔融，倒入滴丸裝置中，并使滴丸裝置保溫到90℃以上，2min后，開啟滴丸裝置使之滴丸，滴丸過程中控制好滴丸速度，使熔融物料通過滴丸裝置的滴頭能以適當?shù)乃俣染鶆虻稳氤两涤诙谆栌屠鋮s劑中，成型后取出小丸，用濾紙吸去表面的二甲基硅油，室溫下自然晾干，即得。

2.3滴丸成型工藝因素優(yōu)化考察

2.3.1主藥與基質(zhì)配比的選擇考察比較烏索酸與基質(zhì)1∶（1～7）的配比對滴丸成型的影響，通過預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為1∶（3～7）。

2.3.2滴制溫度考察滴制溫度60～95℃范圍對滴丸成型的影響，通過預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為70～90℃。

2.3.3冷凝劑的溫度考察0～20℃范圍對滴丸成型的影響，通過預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為5～15℃。

2.3.4滴距考察5～20cm范圍對滴丸成型的影響，通過預(yù)試確定優(yōu)選的范圍為10～15cm。

2.3.5冷凝劑的種類可選擇液體石蠟、二甲基硅油、植物油中的任意一種，通過預(yù)試確定二甲基硅油為冷凝劑。

2.3.6正交實驗通過多次預(yù)試驗，選出對滴丸成形有明顯影響的主藥與基質(zhì)配比、滴制溫度、冷凝劑的溫度及滴距4個因素。為了進一步優(yōu)化滴丸的成形工藝，采用正交實驗設(shè)計，確定主藥與基質(zhì)配比、滴制溫度、冷凝劑的溫度、滴距為4個因素，固定其他因素。以滴丸圓整率、重量差異、外觀硬度為考察指標確定成形工藝。選用L9（34）安排實驗，對滴丸的成形工藝作進一步的優(yōu)化。正交實驗條件及結(jié)果見表1～2。表1正交實驗因素水平（略）表2正交實驗設(shè)計表及結(jié)果（略）

由表2數(shù)據(jù)分析表明RB>RA>RC>RD，即滴制溫度為影響滴丸成形的主要因素，主藥與基質(zhì)配比次之，冷凝劑溫度再次，滴距最次。由直觀分析可見較好的組合為A2B3C3D2。按上述最佳工藝條件制成的滴丸呈淡黃色，表面光滑，重量差異限度、溶散時間均符合《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄規(guī)定。制備的滴丸外觀質(zhì)量好，丸形圓整，色澤均一，硬度較好。實驗結(jié)果證明該工藝條件穩(wěn)定可行。

3質(zhì)量評價論文網(wǎng)在線

3.1外觀本品為淡黃色小丸，外形圓整，丸粒大小均勻，色澤均一，硬度適中。

3.2質(zhì)量差異及溶散時間按《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄規(guī)定［3］操作，3批滴丸的重量差異分別為±1.56%，±1.96%和±2.06%；溶散時間分別為20，26和23min。結(jié)果符合規(guī)定。

3.3含量測定依參考文獻［4］采用RP-HPLC測定滴丸中的烏索酸含量為(5.0±0.3)mg。

4體外溶出度實驗

取烏索酸滴丸24粒、烏索酸膠囊6粒、烏索酸片6片，分別按《中國藥典》2005年版附錄溶出度測定法（轉(zhuǎn)籃法）測定，以0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r·min-1，溫度37℃。依法操作，分別于15，30，45，60，75，90，105，120min取樣5ml，經(jīng)孔徑0.8μm濾膜過濾，取續(xù)濾液0.2ml，加入甲醇0.2ml混勻后取20μl進樣分析。每次取樣后補充相同介質(zhì)5ml。精密吸取不同溶出時間的溶出介質(zhì)濾液20μl，注入高效液相色譜儀分析測定，外標法計算溶出介質(zhì)中的烏索酸含量，計算溶出量百分比。3種制劑的溶出曲線見圖1。

5討論

以滴丸劑的制劑學(xué)有關(guān)參數(shù)為指標，篩選出了烏索酸滴丸的最佳成型處方組成，在此基礎(chǔ)上運用正交實驗篩選出了合理的工藝條件。其最佳成型處方組為：烏索酸∶PEG6000為1∶5；成型工藝條件為：滴制溫度85～90℃，滴距10cm，冷卻劑為二甲基硅油-50，冷卻溫度10～15℃。經(jīng)驗證表明，處方組成合理，工藝穩(wěn)定可行。按優(yōu)選的最佳工藝條件制備的烏索酸滴丸呈淡黃色，表面光滑，丸形圓整，色澤均一，硬度較好。質(zhì)量差異限度、溶散時間均符合《中國藥典》2005版Ⅱ部附錄規(guī)定。

滴制法制丸基于固體分散體的原理，將藥物高度分散于藥物基質(zhì)中，藥物以分子狀態(tài)、膠態(tài)微晶或亞穩(wěn)態(tài)微粒等高能態(tài)形式存在，同時能大幅度減小難溶性藥物的粒度，增大其擴散面積，有利于藥物的溶出，加快了有效成分的溶出速度，提高其吸收效果［5］。本研究以PEG6000為基質(zhì)，采用熔融法制備烏索酸滴丸，改善其溶解性能，加快溶出速度。實驗結(jié)果表明，45min內(nèi)烏索酸滴丸的體外溶出度比片劑提高229.2%，比烏索酸膠囊提高13.4%，溶出度得到了顯著提高。

采用HPLC法測定制劑和溶出介質(zhì)中烏索酸的含量，操作簡便，線性范圍寬，重現(xiàn)性好，數(shù)據(jù)準確。烏索酸在水中的溶解極小，選用0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液做溶出介質(zhì)，能有效增加烏索酸的溶解度，且基質(zhì)PEG6000和溶出介質(zhì)十二烷基硫酸鈉對烏索酸的測定均無干擾。

【參考文獻】

［1］肖坤福,鄭云法,劉成左,等.熊果酸的研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥,2005,16(12):1298.

［2］陳浩,田景振,劉繼勇,等.固體分散制劑技術(shù)［J］.山東中醫(yī)雜志,2000,19(5):304.

［3］國家藥典委員會.中國藥典，Ⅱ部［S］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004：附錄10,62.

［4］陳武,鄒盛勤.烏索酸固體分散體的制備與分析［J］.江西師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2006，30(1)：81.

［5］王巍,陳建明.滴丸劑的特點及其應(yīng)用［J］.藥學(xué)實踐雜志,2003，21(4)：201.