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【關(guān)鍵詞】肝疾病中草藥副作用綜述文獻

隨著新藥的不斷問世及中藥在臨床治療和保健中的廣泛應(yīng)用，中藥引起的藥物性肝病(drug-inducedliverdisease，DILD)愈來愈引起人們的重視。所謂藥物性肝病，是指由于藥物或代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。無肝病病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥物性肝病。

據(jù)美國統(tǒng)計，被批準進入市場的藥物從市場撤出的最常見原因是藥物的肝毒性作用，同時，一半以上的急性肝衰竭由于用藥不當引起。據(jù)國外統(tǒng)計，每年由藥物引起的肝損害的發(fā)生率為9.5%［1］，既往國內(nèi)報道占1%左右(統(tǒng)計1994—1998年的病例)，而宋建華［2］在總結(jié)中國人民解放軍第88醫(yī)院1998—2003年由藥物引起的肝損害的發(fā)生率為4.17%，已經(jīng)接近國外的發(fā)病率。杜升東［3］在總結(jié)我國1915—1990年中藥不良反應(yīng)中，中藥品種占所有藥物不良反應(yīng)的39.5%。陳一凡等［4］在總結(jié)近年來中藥引起肝損害的病例共427例，結(jié)果中藥引起的肝損害病例占所有藥物性肝病的32.6%。這說明中藥在藥物性肝病中所占比例不小，而且有逐年上升的趨勢。因此，對中藥的藥物性肝病的研究應(yīng)給予足夠重視?，F(xiàn)對中藥藥物性肝病目前的臨床研究進展綜述如下。

1常見藥物

吳乾生［5］回顧性分析80例中藥制劑引起的肝損害，認為抗腫瘤藥物、治療皮膚病藥物、解熱止痛類中藥易發(fā)生肝損害。陸瑋婷等［6］選取2000—2005年診斷為中藥藥物性肝損害的住院患者72例，均為口服用藥，中藥中具體成分多數(shù)不詳，但多為多味藥物的合用，已知成分比較集中的有：蜈蚣、全蝎、白花蛇、水蛭、雷公藤等。吳苑珊等［7］檢索1990—2001年《中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫》，收集中藥藥源性肝損害102例，占總藥源性肝損害例數(shù)的20.04%。其中壯骨關(guān)節(jié)丸39例，占中藥不良反應(yīng)38.2%，其他中藥有：蛇毒、白果、銀樂丸、首烏片、增生平片、消銀片、克銀片、胃樂寧、消核片、β-七葉皂甙鈉、西黃粉、疳積散、消銀1號、逍遙丸、小柴胡湯、六神丸、復(fù)方青黛丸、望江南、美膚沖劑、地奧心血康。并認為聯(lián)合用藥品種越多，越容易引起肝損害。王錦燕［8］檢索1996—2005年國內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)藥學(xué)期刊，其中資料完全的中藥引起肝損害的病例報道有55例。引起肝損害的中藥有湯劑和中成藥，以含何首烏和黃藥子的中藥為多。其中何首烏及復(fù)方6例，何首烏片3例，活力蘇口服液(含何首烏)1例，首烏片與養(yǎng)血生發(fā)膠囊1例，黃藥子及復(fù)方(主要有毒成分為薯蕷皂甙)5例，增生平(含黃藥子)1例，地奧心血康膠囊(含薯蕷皂甙)2例，復(fù)方青黛丸(膠囊)2例，克銀丸1例，消核片5例，小金丸與乳癖消1例，五步蛇膽、草魚膽、豬膽、熊膽5例，生脈注射液(超劑量用藥)1例，匯仁腎寶口服液(超劑量用藥)1例，苦參素膠囊(注射液)(用于治療肝炎)3例，含茯苓的復(fù)方(用于治療肝炎)2例，黃連上清片1例，葛根素注射液2例，雙黃連注射液1例，雙黃連與氧氟沙星注射液1例，穿心蓮內(nèi)酯注射液1例，穿琥寧(主要成分穿心蓮)與青霉素注射液1例，金納多注射液1例，龍膽復(fù)方制劑1例，蟲類中草藥(較大劑量有毒蟲類中藥)1例，含麻黃復(fù)方1例，蜂毒(超量服用)1例，復(fù)方雪蓮膠囊1例，雷公藤多苷片1例，回生第一丹和腎骨膠囊1例。

綜上所述，目前較常見的致藥物性肝病的單味中草藥有：何首烏、黃藥子、雷公藤、昆明山海棠、蒼耳子、蜈蚣、金不換、地榆、川楝子、野百合、艾葉、天花粉、貫眾、草烏頭等。中成藥有：壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、治療銀屑病的復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片、治療乳腺增生的消核片等。并且聯(lián)合用藥的品種越多，越容易引起肝損害。認為多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，要警惕藥物在體內(nèi)代謝過程中形成新的肝毒性產(chǎn)物［9］。

2臨床表現(xiàn)

從目前文獻回顧和臨床資料的總結(jié)，中藥引起肝損害的臨床表現(xiàn)，主要為急性肝損害的表現(xiàn)，主要的臨床癥狀有：乏力、黃疸、惡心和肝區(qū)痛等。

陸瑋婷等［6］總結(jié)72例因中藥藥物性肝損害住院患者，臨床表現(xiàn)依次為：乏力58例，納差57例，皮膚鞏膜黃染、尿黃52例，惡心26例，右上腹不適26例，發(fā)熱11例，皮膚瘙癢9例，皮疹3例。王錦燕［8］分析近10年的文獻資料后認為，中藥引起肝損害主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、黃疸，有些患者可同時出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等。其中83.64%出現(xiàn)消化道癥狀，74.55%出現(xiàn)黃疸，32.73%有肝區(qū)疼痛、叩擊痛，12.73%出現(xiàn)皮膚瘙癢，9.09%有發(fā)熱癥狀，3.64%出現(xiàn)肝昏迷，有1例患者沒有不適癥狀。周艷莉等［10］檢索1994—2007年的中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，共有401例中成藥致肝損害病例，主要的臨床表現(xiàn)依次如下：乏力占76.84%，黃疸占64.12%，惡心占40.68%，腹脹占33.05%，納差占32.49%，厭油占31.07%，肝區(qū)痛及肝區(qū)叩擊痛占28.25%，肝大占21.19%，皮膚瘙癢占21.50%，脾大占6.21%，發(fā)熱占4.80%，腹瀉占1.69%。

3診斷標準和分型

中藥藥物性肝病的診斷和分型目前仍沿用藥物性肝病的診斷和分型標準。但是藥物性肝病的診斷，國內(nèi)至今尚無一個很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標準。目前較常用的診斷標準如下。

3．11978年日本標準［11］

①用藥后1～4周出現(xiàn)肝損害；②有肝損害的臨床表現(xiàn)，起病初期可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象；③末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06，或白細胞總數(shù)增加；④藥物淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或皮膚試驗陽性；⑤偶然再次用相同藥物后又發(fā)生肝損害。以上5項中符合①加②或①加③者為疑診，符合①加④或①加⑤者為確診。該標準主要用來診斷過敏機制引起的DILD。

3．2我國常用的診斷標準［12］

①用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害(睪酮類、腎上腺皮質(zhì)激素等除外)；②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏征象；③末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06；④有肝細胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)；⑤藥物淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性；⑥病毒性肝炎血清標志物均為陰性；⑦有藥物性肝病史，再次應(yīng)用相同的藥物可誘發(fā)(有危害，不可用)。凡具備上述第①條再加上②～⑦條中任何2條即可考慮藥物性肝病。

3．3藥物性肝損害的評價以及分型標準

目前，國際和國內(nèi)的藥物性肝損的評價以及分型標準，主要沿用醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CLOMS)標準［13］。肝損害程度：①輕度異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或堿性磷酸酶(ALP)≤10倍正常上限和(或)血清總膽紅素(TBiL)<85.5μmol/L；②中度異常：ALT、AST或ALP>正常上限10倍和(或)TBiL≥85.5μmol/L；③重度異常：肝功能符合重型肝炎的診斷指標。肝損害類型分為：①肝細胞型：僅有ALT>正常上限2倍或ALT/ALP≥5；②膽汁淤積型：僅有ALP>正常上限2倍或ALT/ALP≤2；③混合型：ALT、ALP均>正常上限2倍，且2

4常見基礎(chǔ)病

王錦燕［8］認為，治療皮膚科疾病、腫瘤與增生性疾病時最易引起肝損害。周艷莉等［10］經(jīng)統(tǒng)計文獻后顯示，居于首位的是乳腺疾病144例，占35.91%，其次是骨關(guān)節(jié)疾病109例，占27.18%。吳苑珊等［7］則認為慢性肝病、腎功能不全、營養(yǎng)不良的患者均可增加機體對藥物毒性的易感性，文獻統(tǒng)計17.9%的患者為腎移植者，5.5%的患者既往有乙型肝炎病毒感染。

由上可知，治療皮膚科疾病、腫瘤與增生性疾病時最易引起肝損害，而慢性肝病、腎功能不全、營養(yǎng)不良的患者均可增加機體對藥物毒性的易感性。

5用藥潛伏期

陸瑋婷等［6］認為，中藥藥物性肝損的平均病程(出現(xiàn)癥狀至肝功能恢復(fù)或者死亡的時間)為(22.9±12.3)日。吳苑珊等［7］統(tǒng)計509例藥源性肝損害患者后發(fā)現(xiàn)，用藥后1～8周出現(xiàn)肝損害的有356例，占82.41%，說明藥源性肝損害的潛伏期一般為1～8周。王錦燕［8］的統(tǒng)計數(shù)字則為：注射劑發(fā)生肝損害的時間一般為用藥后3～13日，個別患者當日即出現(xiàn)臨床癥狀；口服藥物一般在用藥5日～3個月發(fā)生肝損害，個別患者在連續(xù)口服6個月后發(fā)生。其他的文獻資料認為：服用中藥及中成藥至發(fā)現(xiàn)肝功能異常時間為8～40日，平均21.8日［14］。中藥的注射液發(fā)病時間最短為用藥后1.5h［15］，最長時間為2周［16］，口服制劑發(fā)病時間一般均在用藥后幾個月內(nèi)，最短為用藥后2h［17］，最長為3年［18］。老年患者與中、青年組比較肝損害出現(xiàn)時間晚，且持續(xù)異常時間長，并認為與老年人多臟器功能差，臨床表現(xiàn)不典型，一旦出現(xiàn)癥狀肝功能恢復(fù)緩慢有關(guān)［5］。

綜上所述，從使用中藥及中成藥后到出現(xiàn)肝損害的時間平均為20日左右，并且與用藥的途徑、藥物的品種和年齡因素等相關(guān)。如注射劑的潛伏期短，口服劑的潛伏期長，老年患者的潛伏期較長。

6年齡和性別情況

張濤等［19］認為藥物性肝損害女性的發(fā)生率較男性高，且老年人的幾率較大。陸瑋婷等［6］資料顯示，72例中藥藥物性肝損中男31例，女41例；年齡12～77歲，平均(44.0±13.3)歲，>60歲16例。吳苑珊等［7］資料顯示，497例藥源性肝損害中男279例，女218例；年齡5日～85歲，平均40.5歲。王錦燕［8］資料顯示，55例患者中男31例，女24例；年齡6～81歲，各年齡段均有不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，性別、年齡和藥物性肝病的相關(guān)性不明顯。

7治療

從文獻報道看，目前藥物性肝病的治療措施較為統(tǒng)一，而且若能早期診斷和早期治療，預(yù)后大多良好，但若延誤診治，病死率則升高。主要的治療措施如下。

7.1停用致病藥物

一旦明確診斷立即停用有關(guān)藥物。多數(shù)患者在停藥后較短時間內(nèi)能康復(fù)，但也有一些藥物，如阿莫西林、克拉維酸鉀、苯妥英鈉等，停藥后幾周內(nèi)病情仍可能繼續(xù)加重并需要數(shù)月的時間才能康復(fù)。

7.2促進體內(nèi)藥物清除

催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附、利尿等，必要時需進行血液透析、血液灌流、血漿置換。NovakD［20］報告對10例對乙酰氨基酚導(dǎo)致肝損害患者采用肝透析系統(tǒng)治療后，均痊愈。

7.3支持治療

臥床休息；高蛋白(無肝性腦病先兆時)、高糖、豐富維生素及低脂肪飲食；補充氨基酸、白蛋白、血漿或全血、維生素；維持水、電解質(zhì)平衡，以穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，促進肝細胞再生；嚴密監(jiān)測肝功能；早發(fā)現(xiàn)和治療感染、出血、肝性腦病、暴發(fā)性肝衰竭等并發(fā)癥。7.4護肝退黃

當血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高或血漿白蛋白降低時，可酌情應(yīng)用護肝退黃藥物，如肌苷、葡醛內(nèi)酯、門冬氨酸鉀鎂、考來烯胺、S-腺苷蛋氨酸、甘草甜素(強力寧)、茵梔黃注射液等。熊去氧膽酸對阿莫西林、克拉維酸鉀引起的膽汁淤積的療效已在眾多文獻中得到肯定［21］。

7.5腎上腺皮質(zhì)激素

只有對于發(fā)病機制與超敏反應(yīng)有關(guān)的肝肉芽腫患者，才可考慮短程適量使用激素治療

，能改善全身癥狀和肝功能，促進肉芽腫消散。

7.6特效解毒藥

主要的特效解毒藥有乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、水飛薊素、煙堿和甲硫氨酸等。乙酰半胱氨酸是惟一有效的對乙酰氨基酚中毒解毒藥，服用對乙酰氨基酚后10h內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著［22］。谷胱甘肽是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，常用于抗腫瘤藥、抗結(jié)核藥、抗精神失常藥等引起的肝損害的輔助治療。有報道表明，水飛薊素、煙堿和甲硫氨酸對于甲氨蝶呤所致肝損害有潛在保護作用，但尚需更多的臨床驗證［23］。

7.7生物人工肝支持治療

生物人工肝支持治療不僅可以部分彌補肝臟解毒功能而且可產(chǎn)生包括凝血因子在內(nèi)的肝蛋白，甚至可提供部分代謝活性。對于藥物所致的急性、亞急性肝衰竭，雖然人工肝支持治療可以改善其臨床癥狀，但能否縮短該病的自然進程，還需要多中心、大樣本的臨床試驗來證實［24］。

7.8肝移植

DILD導(dǎo)致的肝衰竭可進行肝移植。近10年來我國肝移植技術(shù)發(fā)展迅速，移植后1年生存率可達80%［25］。

7.9中藥治療

疏肝柔肝，清熱解毒，活血化瘀。

8預(yù)防

從文獻報道看，中藥引起肝損害的因素包括藥物本身的毒性，患者的生理、病理狀態(tài)，使用不當和濫用、誤用等不合理用藥等。因此，為減少中藥引起的肝損害，應(yīng)采取如下的預(yù)防措施：①重視中草藥的毒性，提高對中藥肝損害的認識，不僅僅是針對醫(yī)務(wù)工作者，同時對廣大群眾亦應(yīng)加強宣傳教育。②中藥的管理應(yīng)嚴格，完善和規(guī)范中藥的生產(chǎn)、加工炮制、保存等標準。在劑量、療程、配伍、給藥途徑等環(huán)節(jié)應(yīng)有嚴格的規(guī)定，以防止因使用不當而致中毒。③)臨床醫(yī)生應(yīng)嚴格遵循中醫(yī)辨證施治的治療原則。④用藥期間應(yīng)密切觀察肝功能的變化。一旦發(fā)現(xiàn)皮疹、黃疸，應(yīng)立即停藥，并查肝功能。⑤對有藥物性肝病病史的患者，應(yīng)避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的藥物。

9存在問題與展望

隨著眾多醫(yī)務(wù)工作者及醫(yī)學(xué)專家對中藥引起的藥物性肝病的重視和對其研究的不斷深入，中藥藥物性肝病的誘因、常見藥物、診斷、治療和預(yù)防等方面取得了長足進展。但是我們還應(yīng)從以下方面繼續(xù)加強研究和總結(jié)，以期使中藥能更好地服務(wù)于臨床。

加強單味中藥、復(fù)方和中西藥配伍的毒理研究和中藥藥品說明書的管理。目前，中藥的毒理試驗尚沒有廣泛開展，在中藥(尤其是單味中藥)的說明書亦沒有明確說明其副作用。所以，中藥容易被人們認為無不良反應(yīng)而長期大量應(yīng)用。

改進實驗室監(jiān)測肝損害的指標。血清轉(zhuǎn)氨酶活性測定是判斷肝細胞受損的重要指標，但是該方法差異性大，靈敏度低，以致于部分患者在發(fā)現(xiàn)有異常時已出現(xiàn)了嚴重的肝功能衰竭，因此需要找出一些更靈敏、更能及早發(fā)現(xiàn)肝損害的實驗方法。目前除ALT外，尚有凝血酶原時間(PT)，Ⅹ、Ⅶ等因子，血清甘膽酸(CG)等指標用于檢測肝損害。并認為凝血酶原時間(PT)可作為反映肝細胞合成能力及肝細胞壞死程度的敏感指標［26］；Ⅹ、Ⅶ因子的下降可快速反應(yīng)(約服藥后24h)肝損害［27］；CG檢測肝損害的靈敏度及特異性均高于ALT［28］。但是上述無論哪種方法都有其局限性，不能作為惟一的判斷標準。若將這幾種檢查結(jié)合起來，即可以相互補充，提高判斷的準確性，及時發(fā)現(xiàn)肝損害并給予處理，使藥物療法更加安全，更加完善。

藥物性肝病的診斷標準目前尚未統(tǒng)一，國際標準和國內(nèi)標準繁多，不利于科研、臨床診治和經(jīng)驗交流。所以亟待制定一個明確的藥物性肝病診斷標準，甚至中藥藥物性肝病的診斷標準。

目前，對于藥物性肝病的中醫(yī)藥辨證分型和治療的開展是非常少的，在這方面積累的經(jīng)驗也很有限。封國雄［29］通過回歸性分析28例化療所致肝損害患者，運用中醫(yī)辨證為脾虛濕盛19例，濕熱中阻9例(熱重于濕4例,濕重于熱5例)，氣滯血瘀6例，并治以健脾祛濕、清利濕熱,兼活血化瘀為法，結(jié)果有效率為85.7%，說明中醫(yī)治療化療所致肝損害療效確切。所以我們用中醫(yī)學(xué)的理論對藥物性肝病進行分型和治療是非常必要的，并對進一步發(fā)展中醫(yī)藥同樣有積極的意義。

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