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摘要目的：研究國(guó)產(chǎn)鹽酸西替利嗪片的人體藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度。方法：選擇8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色譜法，以紫外229nm為檢測(cè)波長(zhǎng)，測(cè)定了單劑量(10mg)口服國(guó)產(chǎn)鹽酸西替利嗪片和進(jìn)口鹽酸西替利嗪片在人體內(nèi)的西替利嗪濃度。結(jié)果：鹽酸西替利嗪的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程呈一級(jí)吸收的二房室開(kāi)放模型，國(guó)產(chǎn)片和進(jìn)口片的cmax分別為（316.71±39.66）和（314.80±31.79）ng/ml，tmax分別為（0.72±0.09）和（0.72±0.09）h，t1/2β分別為（10.71±3.06）和（9.95±2.41）h，AUC0～∞分別為（2728.52±356.06）和（2753.01±360.33）ng*h/ml。結(jié)論：國(guó)產(chǎn)鹽酸西替利嗪片劑的相對(duì)生物利用度為（99.50±8.89）％；選擇cmax和AUC0～∞進(jìn)行三因素方差分析與雙單側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果表明國(guó)產(chǎn)片和進(jìn)口片兩種制劑具有生物等效性。

關(guān)鍵詞：鹽酸西替利嗪；藥代動(dòng)力學(xué)；生物利用度

西替利嗪(cetirizine)是第一代抗組胺藥物羥嗪的活性羧酸衍生物，分子結(jié)構(gòu)中的兩性離子特征使其無(wú)明顯的中樞抑制作用，臨床主要用于防治過(guò)敏性鼻炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹、過(guò)敏性哮喘和特異性皮炎等疾?。?,2］。目前，有關(guān)鹽酸西替利嗪臨床藥代動(dòng)力學(xué)資料，國(guó)外學(xué)者已進(jìn)行了眾多的研究，涉及新生兒、幼兒、兒童、青年、老年及一些臨床病例等不同群體［3～7］。國(guó)內(nèi)江蘇連云港制藥廠首先研制了鹽酸西替利嗪片，為了評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)鹽酸西替利嗪片在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度，本研究建立了血漿中西替利嗪的反相離子對(duì)高效液相色譜（RP-IP-HPLC）測(cè)定新方法,并對(duì)國(guó)產(chǎn)鹽酸西替利嗪片(CET)和進(jìn)口鹽酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度研究，以三因素方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1材料和方法

1.1儀器與試藥Waters高效液相色譜儀：Waters510泵，Waters486紫外檢測(cè)器，Maxima820色譜工作站。Rheodyne7125型六通進(jìn)樣閥，配以50μl定量管。鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品與CET片(規(guī)格10mg/片,批號(hào)960520)均由江蘇連云港制藥廠提供；ZYR包衣片(規(guī)格10mg/片,批號(hào)96A26/A)由比利時(shí)UCB公司生產(chǎn)。乙腈、磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸鈉、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸鈉（SDS）等實(shí)驗(yàn)試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純，水為重蒸餾水。

1.2色譜分離條件分析柱為WatersNava-PakC18(150mm×3.9mmID,4μm)色譜柱；流動(dòng)相為乙腈∶磷酸二氫鈉(0.02mol/L)∶三乙胺(50∶50∶0.15,pH3.15)，內(nèi)含SDS0.007mol/L；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)229nm；柱溫25℃。

1.3血漿樣品預(yù)處理精密吸取血漿樣品0.5ml，置于10ml具塞離心管中，加入pH5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5ml和乙酸乙酯5ml，渦旋振蕩2min，3500r/min離心5min。分取乙酸乙酯層4ml，置于另一10ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r/min離心5min后，吸取磷酸溶液50μl進(jìn)樣分析。

1.4體內(nèi)分析方法學(xué)評(píng)價(jià)取健康人空白血漿共6份，精密添加鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0ng/ml的鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品系列。按血漿樣品預(yù)處理步驟和RP-HPLC測(cè)定方法進(jìn)行操作，以測(cè)得的血漿中西替利嗪峰高（Y）為縱坐標(biāo)，相應(yīng)的濃度(c)為橫坐標(biāo)，其回歸方程為：Y=89.28+18.53c，r=0.9998（n=5）。以信噪比S/N>2計(jì)，血漿樣品中西替利嗪最低檢測(cè)濃度為2.5ng/ml，最低檢測(cè)限為0.5ng。選擇25.0，100.0和400.0ng/ml低、中、高3種不同濃度的鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品以考察體內(nèi)分析方法的回收率和精密度，結(jié)果鹽酸西替利嗪標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品萃取回收率>70％,方法回收率>95％；日內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）<4.6％(n=5)，日間RSD<7.2％(n=5)。

1.5研究對(duì)象與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)男性健康志愿者8名，平均年齡（22.88±0.83）歲，平均體質(zhì)量（68.19±4.96）kg。所有志愿者經(jīng)肝腎功能、血尿常規(guī)及心電圖檢查均正常，且精神良好；受試前1個(gè)月內(nèi)未服用任何藥物，禁忌煙酒。健康志愿者明了本試驗(yàn)的目的與要求，均簽署知情同意書(shū)，并上報(bào)上海長(zhǎng)海醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。

采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)，將8名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，受試前隔夜禁食12h，次日早晨空腹分別口服10mgCET片和10mgZYR片，200ml溫開(kāi)水送服。于服藥后0.25，0.5，0.75，1.0，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0h從其左(右)肘靜脈采血約3ml，血樣置于肝素抗凝管中,2500r/min離心5min后分取血漿，置-20℃冰箱保存待測(cè)。兩次試驗(yàn)的間隔周期為2周。

1.6數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析西替利嗪血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）值由梯形法計(jì)算，其中AUC0～36由體內(nèi)血漿樣品中西替利嗪實(shí)測(cè)值計(jì)算，AUC36～∞根據(jù)消除相尾部lnc-t直線斜率k值和36h點(diǎn)西替利嗪血漿濃度計(jì)算。以ZYR片的AUC0～∞為參照，求算CET片的相對(duì)生物利用度。選擇NDST5.0統(tǒng)計(jì)分析程序，對(duì)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)cmax和AUC0～∞進(jìn)行三因素方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)（顯著性水平α=0.05）。

2結(jié)果

2.1色譜行為與典型譜圖在本研究建立的血漿樣品色譜分離條件下，西替利嗪的保留時(shí)間約為5.3min，相應(yīng)的理論塔板數(shù)每米約6400。圖1為空白血漿和實(shí)測(cè)血漿樣品的典型色譜分離譜圖，顯然西替利嗪與血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)之間達(dá)到了良好的分離，其色譜峰位處沒(méi)有其他雜質(zhì)的干擾。

圖1血漿樣品中西替利嗪的RP-HPLC分離譜圖

Fig1RP-HPLCchromatogramsafterasingleoral

doseof10mgcetirizinehydrochloridetablet

A：Blankplasma；B：Volunteerplasma

2.2人體藥代動(dòng)力學(xué)8名健康志愿者單劑量口服10mgCET片和10mgZYR片后體內(nèi)西替利嗪平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示鹽酸西替利嗪在健康人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程呈一級(jí)吸收的二房室開(kāi)放模型，其中CET片和ZYR片的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

圖2單劑量口服10mg鹽酸西替利嗪片

后體內(nèi)平均血藥濃度-時(shí)間曲線

Fig2Meanplasmaconcentration-timecurveafter

asingleoraldoseof10mgcetirizinehydrochloridetablet

●:CETtablet；○:ZYRtablet；（n=8）

表1單劑量口服CET片與ZYR片后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

Tab1Pharmacokineticparametersafterasingle

oraldoseofCETtabletandZYRtablet（n=8,±s）

ParameterCETtabletZYRtablet

Ka(t/h-1)4.18±3.105.26±3.58

K10(t/h-1)0.18±0.060.17±0.05

t1/2ka(t/h)0.27±0.180.18±0.09

t1/2α(t/h)1.10±1.101.00±1.09

t1/2β(t/h)10.71±3.069.95±2.41

tmax(t/h)0.72±0.090.72±0.09

cmax(ρB/ng*ml-1)316.71±39.66314.80±31.79

AUC0～∞

(A/ng*h*ml-1)2728.52±356.062753.01±360.33

2.3相對(duì)生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)8名健康志愿者單劑量口服10mgCET片和10mgZYR片后體內(nèi)西替利嗪AUC0～∞及相對(duì)生物利用度比較結(jié)果列于表2，其中平均相對(duì)生物利用度為（99.50±8.89）％。應(yīng)用新藥統(tǒng)計(jì)程序NDST5.0對(duì)口服CET片和ZYR片后的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)lncmax和lnAUC0～∞進(jìn)行三因素方差分析,結(jié)果表明試驗(yàn)制劑間及交叉周期間無(wú)顯著性差異(P>0.05)，僅健康個(gè)體間存在差異；進(jìn)一步進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果判定CET片和ZYR片具有生物等效性

表2單劑量口服CET片與ZYR片10mg后的AUC

比較與相對(duì)生物利用度計(jì)算

Tab2AUCcomparisonandrelativebioavailabilityafter

asingleoraldoseof10mgCETtabletandZYRtablet

No.CETtabletZYRtabletRelativebioavailNo.PeriodAUC0～∞PeriodAUC0～∞-ability(%)

(A/ng*h*ml-1)(A/ng*h*ml-1)

A12801.6522603.01107.63

B12602.0023021.9986.10

C12625.3022521.28104.13

D12569.6022787.5392.18

E23561.6213493.68101.94

F22569.9212732.1294.06

G22396.4712478.5496.69

H22701.6212385.89113.23

±99.50

s8.89

3討論

目前，文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸西替利嗪的體內(nèi)分析方法主要為HPLC法、氣相色譜（GC）法和高效薄層色譜法［6～8］。本實(shí)驗(yàn)借鑒文獻(xiàn)［6］中離子對(duì)技術(shù)，以常用的SDS替代相對(duì)稀少的癸烷磺酸鈉作為離子對(duì)試劑,同時(shí)考慮到西替利嗪分子結(jié)構(gòu)中叔氨基團(tuán)易與固定相表面殘留的硅醇基產(chǎn)生離子交換作用，選擇三乙胺競(jìng)爭(zhēng)抑制或掩蔽游離硅醇基的活性，有利于堿性藥物峰形對(duì)稱并縮短保留時(shí)間。血漿樣品預(yù)處理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提兩步操作,在保證萃取回收率的前提下,使體內(nèi)樣品提取物色譜分離干擾減少,并在強(qiáng)洗脫流動(dòng)相條件下使血漿樣品中微量西替利嗪組分快速出峰,極大地提高了檢測(cè)靈敏度。本實(shí)驗(yàn)所需血樣僅為0.5ml,但最低檢測(cè)濃度與文獻(xiàn)［6］相當(dāng),且為GC體內(nèi)分析方法［7］最低檢測(cè)濃度的1/5。Desager等［4］曾對(duì)成人單劑量口服20mg西替利嗪水溶液和兒童單劑量口服5mg西替利嗪水溶液后的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了研究，其中成人體內(nèi)西替利嗪tmax為（0.62±0.22）h，t1/2β為（8.6±2.1）h；而兒童體內(nèi)西替利嗪tmax相對(duì)延長(zhǎng)，可達(dá)（1.07±0.45）h(P<0.01),t1/2β顯著縮短，僅為（4.91±0.60）h(P<0.001)。本文研究結(jié)果表明，8名男性健康志愿者單劑量口服10mg鹽酸西替利嗪片后的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)一級(jí)吸收的二房室開(kāi)放模型，tmax和t1/2β與文獻(xiàn)報(bào)道的成人鹽酸西替利嗪體內(nèi)過(guò)程基本一致［4，5］。CET片和ZYR片的主。