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摘要川崎病是一導(dǎo)致小兒后天性心臟病的主要原因之一，全球許多國(guó)家均有報(bào)道。本文對(duì)川崎病的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀及診斷治療方面的國(guó)際新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

川崎?。↘awasakiDisease,KD）是一種全身性的血管性炎性疾病，自1967年川崎富作醫(yī)生報(bào)告以來(lái)，世界各地均有報(bào)道。經(jīng)過(guò)近30年來(lái)的研究，其流行病學(xué)、預(yù)防、診斷、治療方面均有許多新的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1.病因及流行病學(xué)研究進(jìn)展

日本從1970年開(kāi)始進(jìn)行兩年一次的全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查，已進(jìn)行了14次，報(bào)道患者總數(shù)為140873人，分別于1979年、1982年、1986年有過(guò)3次大流行[1,15]。1991～1992年第12次全國(guó)性的流行病學(xué)調(diào)查共檢出病人11221例，發(fā)病季節(jié)以冬夏為主，發(fā)病高峰年齡為6個(gè)月～11個(gè)月，病死率0.08%。中國(guó)于1983～1992年對(duì)全國(guó)100所綜合醫(yī)院兒科和兒童醫(yī)院調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病例3991例，發(fā)病季節(jié)以春夏為主，發(fā)病高峰年齡4歲內(nèi)占80%，病死率0.25%。香港于1989年～1994年共檢出90例，發(fā)病率為25.4/10萬(wàn)，以秋季多見(jiàn)。臺(tái)灣報(bào)道以5歲以下兒童多見(jiàn)，發(fā)病率為20/10萬(wàn)，兒童冠狀動(dòng)脈受累者達(dá)23%，病死率0.2%～0.4%。韓國(guó)報(bào)道發(fā)病高峰年齡為2歲內(nèi)小兒，發(fā)病季節(jié)為5月～8月，冠狀動(dòng)脈受損者占25%，其中冠狀動(dòng)脈瘤占5%，馬列來(lái)西亞、新加坡報(bào)道發(fā)病年齡分別為8個(gè)月～8歲，3個(gè)月～10歲為多見(jiàn)，冠狀動(dòng)脈受損率為28%～32%。美國(guó)對(duì)8014例川崎病患兒調(diào)查研究后證實(shí)發(fā)病率為9.2/10萬(wàn)兒童，其中白人占67.5%,黑人占21.9%，亞裔占9.1%,其他人種占1.5%，冠狀動(dòng)脈受累者達(dá)8.3%～12.9%。加拿大對(duì)233例患兒研究證實(shí)發(fā)病率為14.2/10萬(wàn)兒童，發(fā)病年齡以4歲以下為主，占62%，發(fā)病季節(jié)以冬春為主，冠狀動(dòng)脈受損者達(dá)22%，其中冠狀動(dòng)脈瘤占9%。南美洲智利、阿根延、巴西的流行病學(xué)調(diào)查均證實(shí)曾有川崎病流行，其中智利的發(fā)病率為2.9/10萬(wàn)兒童，5歲患兒占92%，冬季發(fā)病較多，病死率達(dá)1.65，冠狀動(dòng)脈受損者達(dá)40.5%。阿根延對(duì)238例病人研究證實(shí)63%為男性患兒，平均年齡2.5歲，以春冬季節(jié)發(fā)病為主，24%有冠狀動(dòng)脈受損。巴西報(bào)道發(fā)病年齡多為10個(gè)月～6歲，男女比例為4:1。英國(guó)、瑞典報(bào)道最高發(fā)病年齡1歲以內(nèi)，平均發(fā)病年齡2.2歲～3.2歲，以春夏發(fā)病最多，冠狀動(dòng)脈損害達(dá)33%～35%，病死率1%。西班牙、瑞士、意大利、葡萄牙均有病例報(bào)道，發(fā)病年齡4個(gè)月～15歲之間，冠狀動(dòng)脈受損率26%～33%，四季均有病例發(fā)生，但西班牙報(bào)道以冬春季為主，占75%。芬蘭于1981～1992年調(diào)查315例，平均發(fā)病年齡為2.5歲，2歲以下占44%，流行年（1981年～1982年）發(fā)病率為20.3/10萬(wàn)，非流行年發(fā)病率為3.1～7.2/10萬(wàn)人，冠狀動(dòng)脈損害占16%。澳大利亞和新西蘭報(bào)道平均發(fā)病年齡為3.2歲，1歲以下者占24%～41%,發(fā)病率3.9～5.1/10萬(wàn)人，冠狀動(dòng)脈受損者占21%[1,15]。

2.診斷方面的新進(jìn)展

2.1周?chē)狿CR在診斷川崎病中的作用

名古屋大學(xué)報(bào)道對(duì)39例確診的川崎病患兒采用周?chē)o脈血PCR檢測(cè)細(xì)菌基因MS901，同時(shí)克隆了別的基因MS927/955，其中92.9%為核苷酸序列，97.5%為氨基酸序列。而14例非川崎病的發(fā)熱患兒中未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象，故PCR檢測(cè)方法有助于發(fā)現(xiàn)川崎病病因，但應(yīng)注意避免PCR導(dǎo)致的假陽(yáng)性[1]。

2.2腫瘤壞死因子在川崎病中的作用

久留米大學(xué)對(duì)平均年齡2.2歲的20例急性期川崎病患兒和20例恢復(fù)期川崎病患兒及18例平均年齡為2.13歲的健康小兒進(jìn)行了輔助性T細(xì)胞CD+4、Vβ-8或Vβ-2及TNF-α的研究。結(jié)果提示TNF-α產(chǎn)生的輔助性T細(xì)胞表達(dá)的T細(xì)胞受體（TCRβ）較Vβ2和Vβ8+受體在川崎病免疫導(dǎo)致的病理過(guò)程中有更重要的作用和價(jià)值[2]。

2.3檢測(cè)可溶性的細(xì)胞粘性微粒及vonw因子在川崎病診治中的意義

英國(guó)倫敦醫(yī)科大學(xué)對(duì)59例川崎病患兒，48例非川崎病患兒用ELISA方法進(jìn)行了可溶性E物質(zhì)、可溶性的細(xì)胞間粘性分子1（sICAM-1）、可溶性的血管細(xì)胞粘性分子1（sVCAM-1）及vonw因子（vWF）檢測(cè)，研究結(jié)果提示川崎病患兒的三種粘性分子vWF及sICAM均明顯高于對(duì)照組，sICAM增高提示內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞介導(dǎo)的損害。vWF增加是川崎病急性期的標(biāo)志。這些研究對(duì)了解川崎病的發(fā)病機(jī)理及探討新的治療方法有重要意義[3]。

2.4檢測(cè)化學(xué)激動(dòng)基因作為川崎病冠狀動(dòng)脈損害的指標(biāo)

加拿大學(xué)者對(duì)15例川崎病患兒采用周?chē)M(jìn)行了化學(xué)激動(dòng)基因的研究。研究結(jié)果提示化學(xué)激動(dòng)基因是川崎病患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害的標(biāo)志?；瘜W(xué)激動(dòng)基因?qū)е碌难軆?nèi)皮細(xì)胞激活對(duì)KD患兒內(nèi)皮細(xì)胞壁以及冠狀動(dòng)脈的損害病理過(guò)程有重要作用。在亞急性期或恢復(fù)期如果化學(xué)激動(dòng)基因持續(xù)增高，則提示發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害[4]。

2.5血常規(guī)及流式細(xì)胞儀在KD中的應(yīng)用和意義

美國(guó)研究人員對(duì)36例KD患兒和48例年齡、性別相匹配的健康兒童進(jìn)行了血常規(guī)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值及流式細(xì)胞儀對(duì)CD4、CD8T細(xì)胞絕對(duì)值的研究。研究結(jié)果提示KD急性期患兒外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值明顯增高，而淋巴細(xì)胞百分值及T細(xì)胞αβ+絕對(duì)值均明顯減少，而單核細(xì)胞絕對(duì)值及百分值無(wú)變化，為了進(jìn)一步研究川崎病急性期淋巴細(xì)胞分布的狀況及意義采用了流式細(xì)胞儀對(duì)T細(xì)胞亞群進(jìn)行了研究。結(jié)果提示川崎病急性期T細(xì)胞CD4+和CD8+絕對(duì)值均減少，CD8+減少更明顯。此結(jié)果與以前研究的IVIG治療之后外周血中性粒細(xì)胞百分比增高但CD8+T細(xì)胞減少的結(jié)論相一致。研究認(rèn)為在亞急性期或恢復(fù)期盡管臨床癥狀消失，白細(xì)胞總數(shù)及分類(lèi)正常但T細(xì)胞卻持續(xù)異常，提示在IVIG治療后病人的免疫異常卻持續(xù)存在[5]。

2.6檢測(cè)尿液中的前列環(huán)腺素（PGI2）判斷KD患兒心臟受累狀況

IVIG治療之后尿液中的PGI2明顯增高，提示IVIG可以改善TXA2與PGI2失衡，并可改善內(nèi)皮細(xì)胞的受損狀況。東京報(bào)道用酶免疫法對(duì)KD患兒24小時(shí)尿液中PGI2檢測(cè)證實(shí)在IVIG之后PGFla從597±529pg/mg增高到3428±3253pg/mg，TXB2（TXA2的代謝物）與PGF1a（PGI2代謝物）之比值降至正常水平。PGI2和TXA2對(duì)血小板凝集和血管狀況有不同的作用，這些物質(zhì)的生物合成失衡在KD的病理生理過(guò)程有重要作用，故檢測(cè)KD患兒24小時(shí)尿液中的PGF1a和TXB2，可反映KD患兒的血管病變狀況[1]。

2.7檢測(cè)血清層粘連蛋白判定KD患兒病變程度

層粘連蛋白是細(xì)胞外液中維持血管壁正常結(jié)構(gòu)的一種糖蛋白，東京研究人員對(duì)32例急性期，14例恢復(fù)期，29例接近上述二期的KD患兒及19例非KD患兒對(duì)照組血清中的層粘連蛋白采用放免方法進(jìn)行了檢測(cè)。研究結(jié)果提示急性期患兒血清層粘連蛋白（309.5±142.6ng/mL)水平明顯高于其他期（217.8±64.5ng/mL)(P=0.004)及對(duì)照組（210.0±91.3ng/mL）(P=0.007)，研究還證實(shí)血清層粘連蛋白增高程度與CRP及白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)（P=0.003）。結(jié)果證實(shí)血清層粘連蛋白可作為判斷KD急性期血管炎性程度的一種指標(biāo)。但與發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害的關(guān)系尚需做進(jìn)一步的研究[6]。

2.8免疫組織化學(xué)物質(zhì)在KD中的意義

粘性分子是血管炎性病變時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞變化的一種表現(xiàn)。日本學(xué)者對(duì)22例急性期KD患兒的皮膚標(biāo)本在未治療前進(jìn)行了細(xì)胞間質(zhì)粘性分子1（I-CAM-1）和內(nèi)皮細(xì)胞粘性分子1（ELAM-1）檢測(cè)。研究結(jié)果提示22例KD患兒16例（73%）中I-CAM-1陽(yáng)性，17例（77%）ELAM-1陽(yáng)性，而對(duì)照組僅ICAM-1呈弱陽(yáng)性，研究認(rèn)為粘性分子（I-CAM-1和ELAM-1）常在血管炎性疾病時(shí)出現(xiàn)，在KD的血管病理?yè)p害發(fā)展過(guò)程中起著主要作用[7]。

2.9組織因子（TF）在KD中的意義

日本學(xué)者用ELISA方法對(duì)15例KD患兒分別在IVIG之前后做了組織因子（TF）檢測(cè)，結(jié)果提示IVIG之前TF明顯高于IVIG之后（P＜0.002）。此TF增高主要與內(nèi)皮細(xì)胞受到損害和刺激有關(guān)，而可溶性的血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）僅與內(nèi)皮細(xì)胞受損有關(guān)，認(rèn)為KD的高凝狀態(tài)與TF增高有關(guān)，而IVIG能有效地改善這種高凝狀態(tài)。此外還發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害時(shí)vWF、可溶性TM、TF均增加，這可能與血管炎有關(guān)[8]。

2.10一氧化氮（NO）產(chǎn)物及一氧化氮合酶在KD中的作用

日本研究者對(duì)9例KD患兒及10名健康小兒進(jìn)行了血清穩(wěn)定的一氧化氮代謝物及內(nèi)源性的一氧化氮產(chǎn)物亞硝酸鹽和硝酸鹽（NO2-/NO3-）水平的檢測(cè)，結(jié)果提示KD急性期NO2-/NO3-水平達(dá)65.5±32mmol/L，在IVIG3.8±0.6日后很快降至36±32μmol/L(P＜0.05)，而對(duì)照組僅為24.4±5.3mmol/L(P＜0.01)。NO2-/NO3-水平與CRP水平密切相關(guān)，是判斷KD急性期的一項(xiàng)可靠指標(biāo)和反應(yīng)物（P＜0.032）。冠狀動(dòng)脈損害患兒血清NO2-/NO3-水平亦高于無(wú)冠狀動(dòng)脈損害（79.9±19.1mmol/56.9±34.4mmol/L)者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究證實(shí)NO在KD的血管病理和組織損害過(guò)程中起著重要的作用[9]。

3.治療進(jìn)展

除常規(guī)治療采用口服阿期匹林，目前新的治療方法如下。

3.1不同日期靜脈輸注大劑量丙種球蛋白（IVIG）的作用

日本于1993年對(duì)2652所100張以上床位的醫(yī)院進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)病例11221例，其中8958（占79.8%）使用了IVIG。在這些病中多數(shù)病人使用的劑量為1000mg/kg(占36.3%)，其次為2000mg/kg（占16.9%）和1200mg/kg（占16.85）。53.8%的病人在發(fā)病后第5日開(kāi)始用藥，83.7%的病人在發(fā)病后第7日開(kāi)始用藥。研究結(jié)果提示，劑量＞2000mg/kg或者在發(fā)病后第9日以后才用藥者發(fā)生心臟后遺癥的比例明顯增高，其原因可能與①用＞2000mg/kg的病人病情較其他組為重；②IVIG對(duì)預(yù)防心臟后遺癥無(wú)效。研究認(rèn)為＞2000mg/kg或者在發(fā)病第9日后開(kāi)始用IVIG者對(duì)預(yù)防心臟后遺癥會(huì)產(chǎn)生不利甚至危險(xiǎn)因素，因此阿根延研究人員認(rèn)為，當(dāng)大劑量IVGV無(wú)效而危險(xiǎn)因素存在時(shí)可采用激素沖擊療法[2]，但英國(guó)、意大利及美國(guó)采用2g/kg稀釋后于10小時(shí)～12小時(shí)內(nèi)緩慢靜滴，如48小時(shí)～72小時(shí)內(nèi)再次發(fā)燒或原因不明時(shí)可再給一次[10,11]。

3.2阿斯匹林

是治療KD的首選藥物。該藥為環(huán)氧酶抑制劑，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。國(guó)內(nèi)常用劑量為每日30mg～50mg/kg分3次～4次口服，美國(guó)采用劑量20mg/kg次，每日4次，連服14日，如超聲心動(dòng)提示冠狀動(dòng)脈正?；蚩梢蓵r(shí)阿斯匹林改為每日3mg～5mg/kg共2個(gè)月～3個(gè)月[12]。

3.3腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法

最近研究提示該病與抗原過(guò)高（高抗原性）有關(guān)，因此阿根延研究人員報(bào)道對(duì)大劑量IVIG無(wú)效的病例可采用腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法[1]。日本東京對(duì)100例川崎病兒隨機(jī)對(duì)照研究采用強(qiáng)的松龍每日20mg/kg連續(xù)靜滴5日，然后減為每日2mg/kg口服，直至CRP正常為止，或者丙種球蛋白每日400mg/kg靜滴連用3日，同時(shí)給予阿斯匹林每日50mg/kg，潘生丁每日5mg/kg，研究提示早期靜脈輸注強(qiáng)的松龍是防止冠狀動(dòng)脈損害的一種安全有效的方法。

3.4氟聯(lián)苯丙酸及前列腺環(huán)素

此兩種藥與阿斯匹林聯(lián)用可取得較好效果。氟聯(lián)苯丙酸每日4mg/kg，熱退后減為每日2mg/kg，前列腺環(huán)素每日2mg/kg，用藥2周后逐漸減量停藥[13]。

3.5抗凝療法

恢復(fù)期和慢性期為預(yù)防心肌梗塞及解除冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞，可用小劑量阿斯匹林每日3mg～5mg/kg，每日一次，如未并發(fā)冠狀動(dòng)脈異常，則服藥時(shí)間不少于1年。

3.6潘生丁

日本對(duì)100例1.5歲～4歲的KD患兒采用IVIG（400mg/kg連用3日）時(shí)口服潘生丁5mg/kg至CRP正常后停用。研究證實(shí)聯(lián)用潘生丁是輔佐治療KD的一種較好的方法[1]。

3.7組織纖維蛋白溶解活性物（tPA）

日本鹿兒島醫(yī)院研究認(rèn)為tPA不僅對(duì)急性心肌梗塞有效，而且對(duì)無(wú)癥狀的血栓形成及冠狀動(dòng)脈瘤也有效，因無(wú)癥狀的血栓可致突然死亡，認(rèn)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入tPA較靜脈注射更為有效。劑量1440萬(wàn)IU?？勺糜酶嗡睾腿A法令[13]。

3.8尿激酶

溶于注射用水2ml～3ml內(nèi)，再加入葡萄糖液中于1小時(shí)內(nèi)輸入，維持量每小時(shí)3000U～4000U/kg，持續(xù)3小時(shí)～10小時(shí)。劑量20萬(wàn)IU～48萬(wàn)IU/每24小時(shí)，在肝素化下給予。

3.9冠脈搭橋術(shù)

雖然許多病人采用阿斯匹林+潘生丁+噻氯吡啶（Ticlopidine）治療，但仍反復(fù)發(fā)生心肌梗塞，長(zhǎng)期服用華法令又不可取，故對(duì)此類(lèi)病人應(yīng)采用冠脈搭橋術(shù)[14]。

3.10心臟移植

據(jù)英、美國(guó)立移植注冊(cè)單位報(bào)道全世界共有8例川崎病患兒因嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈瘤、重癥不可逆性心功能不全而進(jìn)行心臟移植，其中英國(guó)3例，美國(guó)5例。其中6例存活，2例死亡。研究認(rèn)為心臟移植是治療因川崎病導(dǎo)致的嚴(yán)重的心臟局部缺血的一種有效方法。移植指征為：嚴(yán)重心功能不全、冠狀動(dòng)脈多處重度狹窄、搭橋手術(shù)失敗的病人[1]。

日本報(bào)道雖然3歲以下的川崎病患兒較少見(jiàn)，但容易出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈受損而死亡。認(rèn)為應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)（病后第4～5日），阿斯匹林每日30mg/kg+大劑量丙球2000mg/kg（共1次）靜滴，能有效防止冠狀動(dòng)脈受損[1]。

3.11烏達(dá)替（UTI）

UTI是一種對(duì)多種酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶等起作用的多價(jià)酶抑制劑。臨床研究提示UTI是一種內(nèi)源性的抗緊張物質(zhì)，而且也是一種多形核白細(xì)胞（PMN）抑制劑和自由基清除劑及抗內(nèi)源性休克作用的藥物。根據(jù)UTI的藥理作用，在川崎病早期應(yīng)用UTI能阻斷PMN的致病途徑，抑制PMN對(duì)纖維蛋白和彈性蛋白的破壞，起到預(yù)防動(dòng)脈瘤及冠狀動(dòng)脈狹窄的形成等并發(fā)癥，并能減少丙種球蛋白的劑量[1]。

3.12已酮可可堿（PTX）+IVIG

日本山口大學(xué)采用PTX+IVIG對(duì)43例川崎病患兒進(jìn)行了多中心、前瞻、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。A組病人僅用IVIG200mg/kg+阿斯匹林每日30mg/kg連用5日，B組為IVIG+阿斯匹林（劑量同A組）+PTX每日20mg/kg口服，30日。結(jié)果B組無(wú)冠狀動(dòng)脈損害，而A組14%病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害，提示PTX能迅速降低TNFa水平，減少對(duì)冠狀動(dòng)脈的損害[1]。

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