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1磁性納米技術(shù)

用于傳遞藥物的磁性納米粒子直徑通常為5-20nm，這些晶體一般是鐵的，最常見的是磁鐵或磁赤鐵。有幾種方法合成這些晶體，最常用的是共沉淀Fe（III）和Fe（II）。磁性納米粒子與被傳遞的基因和藥物混合封裝以促進(jìn)細(xì)胞吸收。用于磁性納米技術(shù)的有聚合物、病毒和非病毒，此外，還有形成這些復(fù)合物的輸水相互作用和靜電作用。由于要靶向體內(nèi)，被處理的納米復(fù)合物通過靜脈注射、動脈注射或腹腔內(nèi)注射，用一個(gè)外部磁場（通常用一個(gè)小的稀土磁體）附近的目標(biāo)區(qū)域以創(chuàng)造一個(gè)局部磁場。隨著藥物在血液中流動，磁場對帶藥的磁性納米粒子產(chǎn)生作用，驅(qū)動它們分布到目標(biāo)組織中。與其它傳遞方法相比，磁性納米粒子對藥物的傳遞有許多優(yōu)勢，它顯示出了外部磁場的反應(yīng)，相對安全，用途更廣。磁性納米粒子被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床作為磁共振成像的造影劑已有十多年了，因此，是一種能根據(jù)病人安全性來被更好理解的納米技術(shù)。此外，磁性納米粒子與現(xiàn)有藥物具有廣泛的兼容性，能被用于有效傳遞各種各樣的治療藥物。

2使用磁性納米粒子的體內(nèi)基因靶向傳遞

磁性靶向傳遞技術(shù)是1978年被首次提出來的,這種方法類似于藥物傳遞，對治療基因的傳遞有著巨大的潛力，盡管該技術(shù)的應(yīng)用必須適應(yīng)核酸分子的大小和電荷數(shù)。有趣的是，磁性傳遞為解決當(dāng)前基因治療中的有效傳遞問題提供了很大的可能性。例如，將磁性納米粒子與基因載體混合，治療基因通過外部磁場被選擇性地輸送到腫瘤部位，增加了治療基因的濃度，同時(shí)也減少了治療基因在身體其它部位的停留。

2.1局部給藥系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中腫瘤靶向給藥一直是在腫瘤內(nèi)或腫瘤附近注射給藥，磁轉(zhuǎn)染在腫瘤局部給藥中有兩個(gè)可能的優(yōu)勢：第一、它能增加注射部位細(xì)胞對藥物的吸收和滯留；Bhattarai等人通過直接在空腸和氣管內(nèi)注射的方法向體內(nèi)傳遞經(jīng)過修飾的腺病毒載體表達(dá)結(jié)合了磁性納米粒子的LacZ基因，發(fā)現(xiàn)在磁性組中的肺部和空腸內(nèi)β-半乳糖苷酶的活性明顯高于對照組。這表明在外部磁場下基因的滯留和表達(dá)都有所增強(qiáng)。雖然這種方法可能不適用于非侵入性腫瘤的治療，但也顯示了磁轉(zhuǎn)染有提高注射基因在腫瘤內(nèi)的滯留效果的可能。在局部傳遞中磁轉(zhuǎn)染的另一個(gè)優(yōu)勢就是對腫瘤的穿透性。目前的傳遞方法不能有效的將治療基因傳遞到腫瘤塊的所有區(qū)域，尤其是低氧中心，部分是由于許多腫瘤內(nèi)部有復(fù)雜的脈管系統(tǒng)。另外，這被認(rèn)為是一個(gè)進(jìn)步，考慮到耐藥性的問題。已證明磁轉(zhuǎn)染粒子的局部傳遞能增加靶組織內(nèi)的基因積累和基因?qū)δ[瘤內(nèi)較小動脈的穿透力。Krotz等人采用靶向提睪肌的股動脈注射帶有熒光標(biāo)記的寡聚脫氧核苷酸后發(fā)現(xiàn)磁性組的熒光強(qiáng)度增加，此外，在較小動脈內(nèi)有很強(qiáng)的熒光。較小動脈內(nèi)的熒光增強(qiáng)顯示磁靶向能增加基因和藥物的組織滲透性，說明了這種方法可能會增加經(jīng)血液傳遞給腫瘤組織的基因和藥物的滲透力。

2.2全身給藥系統(tǒng)全身給藥系統(tǒng)是研發(fā)新的傳遞技術(shù)的最終目標(biāo)，因?yàn)樗鼙粡V泛的應(yīng)用于各種臨床適應(yīng)癥，也方便治療。此外，小鼠的人類腫瘤移植模型提供了一種在活體內(nèi)測試靶向給藥以及在外部控制磁轉(zhuǎn)染的簡單方法。盡管人類移植腫瘤能提供寶貴的信息，便于深入了解全身給藥系統(tǒng)的效果，但是這些模型可能大大低估了在病人體內(nèi)靶向給藥的復(fù)雜性。迄今，已被驗(yàn)證的磁轉(zhuǎn)染作為活體內(nèi)癌癥治療最有前途的應(yīng)用是在人類腫瘤移植的小鼠模型中。用磁性納米粒子-脂質(zhì)體復(fù)合物傳遞熒光素酶質(zhì)粒，Namiki等人發(fā)現(xiàn)外部有磁鐵并經(jīng)過納米粒子處理的動物組有很強(qiáng)的熒光素酶活性，傳遞相同劑量基因的其他的對照組卻沒有明顯的表達(dá)。這個(gè)結(jié)果在腫瘤組織勻漿中的二次試驗(yàn)得到證實(shí)，那個(gè)實(shí)驗(yàn)是用siRNA干擾磁性組中的EGF受體，而在非磁性組中沒用siRNA。與有外部磁鐵靶向的控制組相比，對照組中腫瘤塊EGF受體的siRNA傳遞減少了50%。還有一項(xiàng)研究也顯示了不同的納米復(fù)合物組分與療效之間的差異。相比于之前使用的磁性復(fù)合物，新配方在非目標(biāo)器官中siRNA的積累量減少10倍，提出增加配方的選擇性可以提高對器官的靶向性。這可能是由于新配方的尺寸較小的緣故?？傊?，這些結(jié)果都是磁轉(zhuǎn)染具有明確療效強(qiáng)有力的證據(jù)，除了用傳遞報(bào)告基因來證實(shí)外。單核細(xì)胞由于其具有與腫瘤細(xì)胞天然的親和力，也被用來作為癌癥治療的基因載體。一種方法是先將單核細(xì)胞在體外轉(zhuǎn)染，再經(jīng)過血液注射將治療基因傳遞到腫瘤組織。這種方法雖然避免了非內(nèi)源性載體引起的組織毒性，但問題一直是沒有靶向足夠數(shù)目的腫瘤細(xì)胞。Muthana等人最新的研究檢查了傳遞磁性納米粒子基因的單核細(xì)胞在腫瘤組織中的生長能力。作者發(fā)現(xiàn)磁性組中16.9±4.2%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)GFP，而在非磁性組中腫瘤細(xì)胞GFP的表達(dá)大量增加，增量超過4.9±3.5%。沒有數(shù)據(jù)顯示這是否會導(dǎo)致單核細(xì)胞在肝臟中的減少，這項(xiàng)研究也沒有顯示任何治療效果，它傳遞的是一個(gè)標(biāo)志基因，它證明了磁性納米粒子能被用于改善細(xì)胞作為基因載體的功能。

3小結(jié)與展望

對磁靶向基因治療的研究是個(gè)較新的領(lǐng)域，在基因治療中有很大的應(yīng)用前景，但是仍然面臨許多挑戰(zhàn)，最重要的是配方問題。如Namiki等顯示的配方的不同能導(dǎo)致基因表達(dá)和選擇性方面很的變化。對外部磁場導(dǎo)向的優(yōu)化是另一個(gè)方面，目前的方法是采用現(xiàn)存的磁鐵，沒有對磁鐵的強(qiáng)度和擺放位置進(jìn)行優(yōu)化。通過優(yōu)化這些重要參數(shù)，基因靶向治療的效果可能會大大增強(qiáng)。一旦這些問題被解決，納米復(fù)合物內(nèi)在的多樣化性質(zhì)將會有助于產(chǎn)生多功能的治療。納米復(fù)合物靶向成分的增加能將治療和診斷結(jié)合起來。利用癌細(xì)胞對葉酸有較高的吸收率，將葉酸作為靶向配體以增加對癌細(xì)胞的選擇性。此外，抗體Herceptin也能被用于更好的提高選擇性。優(yōu)化納米復(fù)合物的配方可能會改善目前的治療情況。綜上所述，磁靶向能增加基因治療的效果，使很有前途但目前仍受制于需要高劑量的問題得以解決。

作者：黃琳琳張學(xué)鵬白勇袁萬博張金梅單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院