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1資料與方法

1.1臨床試驗(yàn)中不良事件監(jiān)控質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)GCP及文獻(xiàn)調(diào)研，制訂藥物臨床試驗(yàn)不良事件監(jiān)控質(zhì)量的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)行百分制，分為6要素：不良事件的預(yù)防措施（12分）、不良事件的收集（9分）、不良事件的處理及隨訪（20分）、不良事件的報(bào)告（20分）、不良事件的記錄（34分）、不良事件的分析匯總（5分）。

1.2資料（1）調(diào)查2007—2013年結(jié)題的Ⅱ~Ⅲ期發(fā)生不良事件的試驗(yàn)項(xiàng)目歸檔資料，對(duì)照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)各試驗(yàn)項(xiàng)目的不良事件監(jiān)控的質(zhì)量得分情況，計(jì)算年均得分及各要素的年均得分率。（2）根據(jù)2007—2013年結(jié)題的Ⅱ~Ⅲ期試驗(yàn)發(fā)生的15例嚴(yán)重不良事件（SAE）的資料，分析SAE處理、隨訪、報(bào)告及記錄情況，發(fā)現(xiàn)存在的問題。

2結(jié)果

2.1不良事件監(jiān)控質(zhì)量得分情況由表2可見，2007—2010年不良事件監(jiān)控質(zhì)量得分基本維持在70上下，2010年得分最低。從2011年開始，得分大幅度增加，至2013年已增加至93.5分，為2010年均得分的1.35倍。對(duì)各要素的年均得分率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（見表3），發(fā)現(xiàn)我院不良事件監(jiān)控各要素得分率總體上均呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。各要素的變化總體分為三類：（1）不良事件的預(yù)防措施、不良事件的記錄及不良事件的統(tǒng)計(jì)分析，為2007年得分率最低的三個(gè)要素，總體上得分率逐年增加，至2013年已經(jīng)增加至90%左右；（2）不良事件的收集和不良事件的處理及隨訪，2007—2010年基本穩(wěn)定在80%以上，從2011年后穩(wěn)定在90%以上；（3）不良事件的報(bào)告得分略有波動(dòng)，2007和2009年的項(xiàng)目中未發(fā)生SAE，根據(jù)未發(fā)生默認(rèn)其得分的評(píng)價(jià)原則，導(dǎo)致其得分率較高，而2010年得分率最低，問題集中體現(xiàn)在本院SAE報(bào)告表原件的遺失等，2011年后得分率逐年增加，至2013年已達(dá)95%。

2.2嚴(yán)重不良事件監(jiān)控情況2007—2013年結(jié)題的Ⅱ~Ⅲ期試驗(yàn)，共發(fā)生SAE15例，分別分析其處理、隨訪、報(bào)告及記錄情況，如下：（1）處理：10例采取了積極的措施，1例獲知時(shí)已死亡，4例獲知時(shí)已好轉(zhuǎn)。（2）隨訪：6例SAE報(bào)告首次即為首次和總結(jié)報(bào)告，其中2例報(bào)告死亡，4例獲知時(shí)已好轉(zhuǎn)，無需進(jìn)行隨訪；余9例均進(jìn)行了隨訪，其中8例隨訪至恢復(fù)，1例隨訪1次顯示癥狀持續(xù)，未進(jìn)行后續(xù)隨訪。（3）報(bào)告：研究者在獲知SAE24h內(nèi)均進(jìn)行了上報(bào)，但上報(bào)回執(zhí)缺失的問題在2010年前較為嚴(yán)重，2011年后申辦方、倫理委員會(huì)、藥監(jiān)部門的回執(zhí)情況好轉(zhuǎn)。2010年較嚴(yán)重的問題還體現(xiàn)在：試驗(yàn)項(xiàng)目歸檔資料中無本院SAE報(bào)告的原件，只有復(fù)印件。（4）記錄：SAE基本均進(jìn)行了源文件的記錄，但部分記錄內(nèi)容存在缺失，如2010年前發(fā)生的SAE基本未對(duì)上報(bào)情況和后續(xù)隨訪情況進(jìn)行記錄。

3.討論

2011年時(shí)值我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)復(fù)核準(zhǔn)備階段，針對(duì)不良事件的監(jiān)控實(shí)施，我院展開了全面的自查自糾以及全面整改工作，主要強(qiáng)化不良事件監(jiān)控力度，完善監(jiān)控措施。我院首次自建了不良事件監(jiān)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。創(chuàng)建監(jiān)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則如下：（1）遴選不良事件監(jiān)控的關(guān)鍵要素：不良事件的處理、報(bào)告和記錄作為藥物臨床試驗(yàn)不良事件管理的核心內(nèi)容，被賦予較高的分值；不良事件的預(yù)防，一定程度上反映了臨床試驗(yàn)安全監(jiān)控的意識(shí)以及監(jiān)控計(jì)劃的質(zhì)量；不良事件的收集以及分析匯總，作為安全監(jiān)控的細(xì)節(jié)部分，也被列入了本次監(jiān)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。（2）結(jié)合GCP、各種法律法規(guī)以及整改中的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，充實(shí)并優(yōu)化各要素的得分點(diǎn)，值得注意的是，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的影響各要素質(zhì)量的關(guān)鍵細(xì)節(jié)應(yīng)納入得分點(diǎn)。（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行百分制；各關(guān)鍵要素及其得分點(diǎn)，根據(jù)其重要性賦予相應(yīng)的分值。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本院整改前后的不良事件監(jiān)控質(zhì)量進(jìn)行了調(diào)研，結(jié)果顯示，整改成效顯著。現(xiàn)將整改前存在的問題以及整改措施總結(jié)如下：

3.1整改前集中存在的問題與本次調(diào)研結(jié)果一致，2011年以前集中存在的問題有：（1）項(xiàng)目中無啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)記錄，或啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)記錄中，未對(duì)藥物的性質(zhì)、作用及安全性，尤其是試驗(yàn)藥物預(yù)期的不良反應(yīng)及處理原則進(jìn)行培訓(xùn)。（2）不良事件的收集中，常常遺漏異常有臨床意義的實(shí)驗(yàn)檢查，部分原因在于方案未給出明確的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)值臨床意義判斷標(biāo)準(zhǔn)，或者研究者判斷時(shí)主觀專業(yè)性太強(qiáng)，而未遵循試驗(yàn)方案。不良事件收集中常見的另一問題是，受試者在日記卡中記錄的訪視期間的不良事件經(jīng)歷。研究者在下次訪視時(shí)，未與受試者一起回顧日志信息，并當(dāng)場(chǎng)澄清任何不良事件的疑問。（3）SAE報(bào)告中，多例首次報(bào)告和總結(jié)報(bào)告一并上報(bào)，且結(jié)局為好轉(zhuǎn)者，獲知時(shí)間距離發(fā)生時(shí)間較長(zhǎng)，存在SAE獲知的滯后性問題，主要原因在于研究者咨詢不夠到位或不夠細(xì)致，或者受試者理解或回答存在偏倚。另外，本院SAE報(bào)告表原件未留存在歸檔資料中，只有復(fù)印件，是SAE報(bào)告中另一個(gè)嚴(yán)重的問題。（4）不良事件的記錄是試驗(yàn)實(shí)施中的薄弱環(huán)節(jié)，尤其是源文件的記錄。根據(jù)GCP規(guī)定，受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有不良事件，均應(yīng)詳細(xì)記錄在原始資料中并轉(zhuǎn)抄至病例報(bào)告表中。而本院不良事件的源文件記錄內(nèi)容不完整甚至完全缺失，反映了研究者對(duì)源文件記錄的不重視。需強(qiáng)調(diào)的是在臨床試驗(yàn)中，沒有記錄等于沒有發(fā)生。源文件作為受試者情況的第一手資料，應(yīng)原始、及時(shí)、完整和準(zhǔn)確。不良事件的記錄內(nèi)容，應(yīng)包括試驗(yàn)項(xiàng)目信息（試驗(yàn)藥物信息、試驗(yàn)方案、研究機(jī)構(gòu)編號(hào)）、受試者鑒別信息（受試者隨機(jī)號(hào)、姓名縮寫、性別、與不良反應(yīng)事件有關(guān)的病史、同期服用藥物情況）、事件診斷、事件描述、嚴(yán)重程度、關(guān)聯(lián)性、處理措施、事件結(jié)果，另外，SAE還要求記錄破盲情況、事件上報(bào)情況（上報(bào)時(shí)間、方式及對(duì)象）。研究者有責(zé)任清晰而完整地完成不良反應(yīng)事件的描述。

3.2我院針對(duì)不良事件監(jiān)控的整改措施針對(duì)不良事件監(jiān)控方面存在的問題，我院特別加強(qiáng)了不良事件監(jiān)控機(jī)制的建設(shè)并在實(shí)踐中不斷改進(jìn)和完善?，F(xiàn)將有關(guān)措施介紹如下：（1）完善規(guī)章制度：首先組織各專業(yè)科室完善及修訂本院不良事件處理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。不良事件根據(jù)其嚴(yán)重性，可分為一般不良事件、重要不良事件和SAE。以上三種不同性質(zhì)的不良事件，其處理、隨訪、報(bào)告及記錄的要求完全不同，因此，我院分別建立其相對(duì)應(yīng)的SOP。另外，針對(duì)門診受試者和住院受試者的不同，又分別制定不同受試者的不同性質(zhì)不良事件的處理SOP。這樣將不良事件的處理盡量細(xì)致化，加強(qiáng)SOP對(duì)研究者的臨床指導(dǎo)意義，確保在試驗(yàn)過程中科學(xué)、準(zhǔn)確、標(biāo)準(zhǔn)化地處理每一個(gè)不良事件。（2）建立應(yīng)急預(yù)案，保障受試者安全：機(jī)構(gòu)專門建立“防范和處理醫(yī)療中受試者損害及突發(fā)事件的預(yù)案”，成立專門的突發(fā)事件應(yīng)急急救小組，協(xié)調(diào)組織搶救工作。SAE發(fā)生時(shí)，研究者根據(jù)病情實(shí)施處理，如受試者的損害超出本科室的救治能力時(shí)，應(yīng)立即通知應(yīng)急小組，啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案。同時(shí)，要求各專業(yè)科室根據(jù)科室特點(diǎn)，制定相應(yīng)病種的搶救預(yù)案。（3）強(qiáng)化倫理審查力度，建立及完善相應(yīng)的不良事件的跟蹤審查機(jī)制。（4）強(qiáng)化試驗(yàn)前不良事件的預(yù)防措施：①要求申辦者在研究者手冊(cè)中提供該藥物的臨床前安全性研究資料；②要求試驗(yàn)方案中對(duì)不良事件做出明確定義，并對(duì)其處理、隨訪、報(bào)告及記錄作出明確的規(guī)定，并說明不良事件嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，與試驗(yàn)藥物關(guān)系的分類標(biāo)準(zhǔn)等，以指導(dǎo)研究者進(jìn)行不良事件的監(jiān)控。如果可能，應(yīng)盡量給出相關(guān)的SOP，如緊急破盲SOP。③處理不良事件或SAE所產(chǎn)生的額外費(fèi)用原則上由申辦者承擔(dān)，在合同中事先約定。④在啟動(dòng)會(huì)中，對(duì)研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和GCP法規(guī)的培訓(xùn)和考核，保證研究者熟悉機(jī)構(gòu)和專業(yè)組有關(guān)不良事件的報(bào)告和處理程序，了解藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性，尤其是該藥物臨床前研究的有關(guān)資料、試驗(yàn)藥物預(yù)期的不良反應(yīng)類型及處理原則，為臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的不良事件做好醫(yī)療準(zhǔn)備。⑤項(xiàng)目啟動(dòng)前，研究小組成員必須熟悉防范和處理醫(yī)療中受試者及突發(fā)事件預(yù)案的內(nèi)容。⑥研究者、研究護(hù)士或倫理委員會(huì)的聯(lián)系方式應(yīng)以知情同意書形式告知患者，以便需要時(shí)及時(shí)取得聯(lián)系。（5）機(jī)構(gòu)辦公室作為負(fù)責(zé)保障安全性監(jiān)控實(shí)施的重要部門，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)控力度：①機(jī)構(gòu)強(qiáng)化項(xiàng)目準(zhǔn)入制度，嚴(yán)控準(zhǔn)入條件，做好試驗(yàn)前立項(xiàng)材料的形式審查工作，尤其注意試驗(yàn)藥物的藥檢報(bào)告、臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及申辦方的資質(zhì)審核。②建立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)專用藥房，指定專人負(fù)責(zé)試驗(yàn)藥物的管理，保障試驗(yàn)藥物的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放、回收等環(huán)節(jié)的試驗(yàn)藥物安全性，同時(shí)，定期對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行效期管理以及盤庫管理，保障臨床試驗(yàn)用藥的規(guī)范和安全。③機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)控員定期到科室核查不良事件及試驗(yàn)藥物的情況，指導(dǎo)并協(xié)調(diào)解決存在的問題，對(duì)所涉及的研究者進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)，并根據(jù)發(fā)現(xiàn)問題調(diào)整質(zhì)控頻率。④機(jī)構(gòu)辦公室定期組織人員培訓(xùn)，提高各有關(guān)部門的安全性意識(shí)，嚴(yán)格受試者的篩選，加強(qiáng)安全性信息的及時(shí)反饋和處理，盡量減少或避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，使受試者的損害減少到最小范圍。（6）專業(yè)科室作為臨床試驗(yàn)的一線，應(yīng)強(qiáng)化監(jiān)控力度：①指定專人負(fù)責(zé)應(yīng)急醫(yī)療儀器設(shè)備和搶救藥品的儲(chǔ)備和管理，一般為護(hù)士長(zhǎng)。②建立科室不良事件登記制度，以便追蹤對(duì)相關(guān)受試者的處理及隨訪情況。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度匯總報(bào)告機(jī)構(gòu)辦公室和倫理委員會(huì)。③指定專業(yè)科室質(zhì)控員，協(xié)助完成本專業(yè)內(nèi)不良事件的報(bào)告和協(xié)調(diào)處理工作，定期對(duì)不良事件的處理、隨訪、報(bào)告及記錄等進(jìn)行質(zhì)量控制，并將收集到的不良事件的信息及時(shí)向?qū)I(yè)負(fù)責(zé)人報(bào)告。④對(duì)于SAE的發(fā)生，專業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)組織相關(guān)討論，明確SAE與試驗(yàn)用藥的因果關(guān)系，以及其他在SAE處理中發(fā)現(xiàn)的問題。⑤圍繞質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題，科室應(yīng)定期開展不良事件和不良反應(yīng)相關(guān)知識(shí)及SOP的學(xué)習(xí)，不斷強(qiáng)化安全監(jiān)控意識(shí)。

4結(jié)語

近年來，隨著國(guó)家對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管力度的加強(qiáng)，臨床試驗(yàn)中研究者和申辦者對(duì)不良事件的監(jiān)控意識(shí)也有所增強(qiáng)，監(jiān)控措施不斷完善。但是，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比我們?cè)谂R床試驗(yàn)安全性監(jiān)控方面還存在著較大的差距?，F(xiàn)階段，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)不良事件的監(jiān)控作用，對(duì)于受試者安全性的保障顯得日益重要。同時(shí)還要充分依靠臨床試驗(yàn)各部門的共同努力，不斷完善安全性監(jiān)控體系，加強(qiáng)溝通和協(xié)調(diào)，才能提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和水平，真正保障人民群眾用藥的安全和有效。

作者：張莉郭晉敏舒鶴趙穩(wěn)華康長(zhǎng)清單位：濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科