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本文作者：趙麗麗1,2趙平森2,3齊瑛琳1,2梁紅茹1，2金宏麗1,2梁萌1,2王化磊2楊松濤2夏咸柱2作者單位：1.吉林大學農學部畜牧獸醫(yī)學院2.中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院軍事獸醫(yī)研究所3.中國醫(yī)學科學院

小膠質細胞的來源

小膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，占神經(jīng)膠質細胞的5％～20％。目前關于小膠質細胞的起源尚有爭議。大多數(shù)學者認為，小膠質細胞來源于骨髓單核細胞，在出生后早期進入腦，再轉化成小膠質細胞。小膠質細胞是一種特殊的巨噬細胞，因其與巨噬細胞在功能和形態(tài)學上存在許多相似之處。根據(jù)小膠質細胞的形態(tài)學特點，將其分為阿米巴樣（amoeboid）小膠質細胞、分支狀（ramified）小膠質細胞和反應性（reactive）小膠質細胞。這3種形態(tài)在一定條件下可相互轉化，反應了小膠質細胞的功能狀態(tài)。因此，這3種形態(tài)的細胞又分別被稱為吞噬性、靜息的以及激活的小膠質細胞［1］。

小膠質細胞的功能

小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單核吞噬細胞家族的成員之一，具有吞噬病原體、分泌細胞因子以及提呈抗原等典型的巨噬細胞功能［2］。小膠質細胞在腦發(fā)育過程中具有重要作用，發(fā)揮神經(jīng)元調控和促進神經(jīng)元亞群凋亡等重要的生理功能［3］。此外，小膠質細胞還能產生神經(jīng)營養(yǎng)因子，調節(jié)突觸傳遞以及重塑（促進）突觸形成［4］。在感染、損傷或神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性反應中，小膠質細胞迅速被激活，細胞形態(tài)、免疫學表型和功能等會發(fā)生一系列的變化，由分支狀轉化成阿米巴樣，后者能表達Toll－like受體，并通過產生的細胞因子、趨化因子以及一氧化氮（NO）等啟動固有免疫［5］?；罨男∧z質細胞能分泌單核細胞趨化蛋白－1（MCP－I）、巨噬細胞炎癥蛋白－1（MIP－1）、調節(jié)活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子（RANTES）等淋巴細胞募集的炎癥趨化因子，還能分泌白細胞介素－1（IL－1）、IL－6和α腫瘤生長因子（TNF－α）等細胞因子［6］，這些免疫分子能使血腦屏障緊密連接減弱，有利于巨噬細胞、NK細胞以及T、B淋巴細胞等外周免疫細胞或可溶性因子進入腦內［7］。Schilling等［8］研究證實小膠質細胞的活化優(yōu)先于外周細胞的浸潤，故小膠質細胞成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫反應中的第一道防線。此外，小膠質細胞還能誘發(fā)細胞毒性，釋放超氧化物和NO進入微環(huán)境，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度的病理反應。

小膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染中的作用及機制

早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)被稱作“免疫豁免”區(qū)，是因為異體組織移植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后產生的抗異體反應較弱。健康腦實質缺乏固有淋巴細胞，主要組織相容性抗原（MHC）分子的表達水平相對較弱，而血腦屏障又限制外周淋巴細胞和免疫分子的進入，此特性也支持大腦作為“免疫豁免”區(qū)的觀點［9］。腦實質中含有大量的小膠質細胞，不斷地進行免疫防御和免疫穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮免疫效應細胞的功能，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)更適合作為特殊的免疫器官。一些病毒能專門感染神經(jīng)系統(tǒng)，這些病毒被稱為“嗜神經(jīng)病毒”［10］。當這些病毒入侵機體后，可逃避宿主免疫系統(tǒng)，從而進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“免疫豁免”以及神經(jīng)元本身的有絲分裂狀態(tài)，都為病毒的潛伏感染提供了理想的環(huán)境。當腦中檢測到大量嗜神經(jīng)病毒時，腦組織就變成了“非免疫豁免”區(qū)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染嗜神經(jīng)病毒可啟動固有免疫應答和適應性免疫應答。小膠質細胞活化能分泌大量的炎癥細胞因子和趨化因子，增強吞噬作用以及提高活性氧（ROS）的產量。但是，過度的細胞活化又可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性損傷和神經(jīng)退行性病變［11］。以下是幾種病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后小膠質細胞發(fā)揮的作用及機制。

1人類免疫缺陷病毒感染

人類免疫缺陷病毒（HIV）是一種逆轉錄病毒。研究表明，HIV能呈游離形式或借助感染的免疫細胞，跨過血－腦屏障或血－腦脊液屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起HIV－癡呆（HAD）等HIV相關性神經(jīng)識別紊亂性疾病（HAND）。已經(jīng)證實小膠質細胞是HIV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要靶細胞，這也是HAND致病的主要因素［12］。HIV通過CD4、CCR3、CCR5和CCR4分子（受體）進入小膠質細胞，其中CCR5是HIV感染小膠質細胞的主要受體，雙重CCR5等位基因缺失的人對HIV具有免疫力［13］。當機體CD4和CCR5受體的表達量升高時，IL－4和IL－10能促進HIV－1進入小膠質細胞并復制。但是，趨化因子類CCL5／RAN－TES、CCL3／MIP－1α、CCL4／MIP－1β可結合CCR受體，從而抑制HIV－1在小膠質細胞中的復制，阻止病毒入侵。小膠質細胞與HIV病毒粒子、HIV產物或感染產生的炎癥介質相互作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生級聯(lián)反應，最終致使神經(jīng)元損傷［14］。小膠質細胞因其高度活化后可表達多種表面分子（受體），產生多種固有免疫和適應性免疫的效應分子，故可在HAND的神經(jīng)變性過程中發(fā)揮重要作用［15］。小膠質細胞也能產生生長因子（腦神經(jīng)營養(yǎng)因子或胰島素樣生長因子）和具有神經(jīng)保護作用的抗炎因子，在神經(jīng)性疾病中發(fā)揮積極作用［16］。此外，炎癥因子和LPS促進小膠質細胞參與抗病毒反應。有研究表明小膠質細胞表達的TLR受體與HIV感染有關。同時，Ancuta等［17］認為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者血漿中的LPS含量、單核細胞活化程度以及相關臨床表現(xiàn)與HAD癥狀有關。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LPS可活化小膠質細胞，并促進轉基因鼠HIV的表達［18］。Suh等［19］發(fā)現(xiàn)小膠質細胞表達的TLR3和TLR4是抗HIV模式識別受體，通過下游分子IRF3能調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗病毒作用和炎癥反應，在HIV疾病早期階段具有神經(jīng)保護功能。HIV導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是一個復雜的病理過程，包含多種病理機制和神經(jīng)毒性因素，但總體來說小膠質細胞在HIV神經(jīng)致病機制過程中具有重要作用［20］。

2DNA病毒感染

本文就單純皰疹病毒（HSV）闡述小膠質細胞在DNA病毒感染中的作用。HSV是一種嗜神經(jīng)性的雙鏈DNA包膜病毒。目前公認HSV是病毒性腦炎最常見致病原，約占全部腦炎的10％～20％［21］。HSV引發(fā)嚴重的神經(jīng)炎癥和急性壞死性腦炎。單純皰疹病毒性腦炎后遺癥主要由病毒直接介導或免疫間接介導所致。在人和實驗動物的皰疹腦炎中，病毒分布于腦脊液和腦組織中，腦內持續(xù)存在神經(jīng)免疫活躍狀態(tài)，并長期分泌細胞因子。Manques等［22］利用熒光素轉基因鼠和活體成像技術動態(tài)檢測小鼠感染HSV的整個過程，發(fā)現(xiàn)小膠質細胞在HSV感染的腦組織中長期活化，即使病毒被清除后，仍保持很高的活化水平。早期HSV腦內感染可出現(xiàn)強烈的炎癥反應，主要是活化的小膠質細胞分泌趨化因子和細胞因子的結果［23］。同時，活化的小膠質細胞也可通過這些因子發(fā)揮抵抗病原體入侵的功能。此外，小膠質細胞能促進外周粒細胞、T淋巴細胞和單核巨噬細胞等細胞的浸潤。另一關鍵作用是小膠質細胞能產生ROS，破壞病原體的呼吸作用，從而達到損傷和破壞病原體的目的。但是，如果長期過量地產生ROS或過度的炎癥反應會對宿主細胞造成損害，使宿主細胞對病原體更加敏感［24］。體外實驗表明，HSV可感染純化的星形膠質細胞、神經(jīng)元和小膠質細胞，并能引起這些細胞的病變，但小膠質細胞也能限制病毒的復制。Aravalli等［25］研究表明TLR2受體能介導HSV感染的小膠質細胞凋亡。此外，小膠質細胞感染HSV－1后還能激活MAPK信號轉導途徑，誘導ROS產生，這有利于清除病原微生物，但同時可間接引起宿主細胞的損傷［24］。用HSV－1感染純化的小膠質細胞，發(fā)現(xiàn)小膠質細胞能產生大量的TNF－α、IL－1β、CXCL10／IP－10和CCL5／RANTES，以及少量的IL－6、CXCL8／IL－8和CCL3／MIP－1α等因子［23］。其中TNF－α能抑制HSV在星形膠質細胞中復制，CXCL10／IP－10能抑制HSV病毒在體內和神經(jīng)元中的復制［26］。小膠質細胞能分泌細胞因子和誘導神經(jīng)毒性物質，這可能是HSV引起CNS損傷的潛在因素［27］。至今，小膠質細胞在HSV感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機制仍有待進一步闡明。

3RNA病毒感染

（1）狂犬病病毒

狂犬病毒（RABV）是單股負鏈RNA病毒，其具有嚴格的嗜神經(jīng)性，病毒粒子從入侵部位進入周圍的神經(jīng)組織內，沿著神經(jīng)向心性傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量增殖，從而引起神經(jīng)細胞功能紊亂和退行性病變。神經(jīng)元是狂犬病病毒復制的主要場所，在體外試驗中，某些RV毒株可感染小膠質細胞和星形膠質細胞等非神經(jīng)元細胞，例如ERA株能在小膠質細胞中生長良好，并能有效復制，來源于蝙蝠的街毒株在這些細胞中的生長則會受到抑制［28］。在RV感染過程中，小膠質細胞中可檢測到RV病毒粒子和病毒抗原。Nakamichi等［29］發(fā)現(xiàn)RV感染小膠質細胞后，激活p38、ERK1／2和NF－κB信號轉導通路，上調CXCL10和CCL5的表達。然而，RV感染小膠質細胞后所引發(fā)的抗病毒和免疫分子機制尚有待闡明。

（2）西尼羅河病毒

西尼羅河病毒（WNV）為黃病毒科單鏈RNA病毒。WNV能直接感染神經(jīng)元，引起人和其他哺乳動物腦炎、癱瘓和腦脊髓炎等嚴重的神經(jīng)癥狀［30］。WNV能感染神經(jīng)元和星形膠質細胞，但在小膠質細胞中存在生長缺陷。研究發(fā)現(xiàn)，在感染W(wǎng)NV小鼠的腦內，促炎癥趨化因子（受體）與其相應的配體是主要的免疫調控因子，這些因子主要由小膠質細胞和星形膠質細胞產生［31］。WNV病毒感染后，星形膠質細胞能分泌趨化因子CXCL10和CCL5，在細胞中檢測不到TNF－α、IL－1、IL－6和IFN－α／γ等細胞因子。但小膠質細胞能分泌IL－6和TNF－α等促炎趨化因子。小膠質細胞感染W(wǎng)NV后能分泌相對較多的CXCL10、CCL2和少量的CCL5，同時活化MAPK胞內信號通路［32］。此外，Getts等［33］發(fā)現(xiàn)依賴CCL2的炎性單核細胞遷移能提高WNV感染過程中小膠質細胞的數(shù)量，從而造成谷氨酸中毒性損傷，這可能是西尼羅河病毒性腦炎致病性的關鍵因素。目前，小膠質細胞如何介導西尼羅河病毒性腦炎的免疫致病性仍需進一步探索［34］。

小結

早在1990年，研究人員就發(fā)現(xiàn)小膠質細胞具有“清道夫”和宿主防御功能，到20世紀末期，才發(fā)現(xiàn)活化的小膠質細胞能誘發(fā)腦損傷。在抵抗病原體及其產物的過程中，小膠質細胞表達神經(jīng)毒性介導物質。有研究表明神經(jīng)炎癥損傷和退行性病變可能歸因于活化的小膠質細胞?；罨男∧z質細胞具有“雙刃劍”的功能，在健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中保護性占主導地位，在疾病的不同階段又表現(xiàn)出神經(jīng)保護性和神經(jīng)損傷性的雙重作用。21世紀初期，小膠質細胞在腦實質中的病理和生理作用成為研究的熱點。小膠質細胞在病毒感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機理已取得令人振奮的研究進展，但仍有待進一步深入研究。同時，調控小膠質細胞的功能有可能為病毒感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供行之有效的方案。