表觀遺傳學(xué)的意義
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表觀遺傳學(xué)的意義范文第1篇
中圖分類號(hào)：Q3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-0432（2011）-03-0069-1
表觀遺傳是1942 年由Waddington 提出的[1]。表觀遺傳學(xué)在基因調(diào)控、表達(dá)和遺傳中發(fā)揮著重要作用，還在腫瘤與免疫等疾病的診治中具有獨(dú)特的意義。
1 DNA甲基化異常與腫瘤發(fā)生
（1）DNA甲基化修飾腫瘤細(xì)胞整個(gè)基因組中普遍存在低甲基化[2]。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)因?yàn)榈图谆拇蠓秶霈F(xiàn)而引起改變，通過(guò)降低染色的質(zhì)凝聚程度，可以使基因組的不穩(wěn)定性增加，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。DNA的甲基化是由S2腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，使胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶(mC) 的反應(yīng)。在一般的狀態(tài)下，基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島是沒(méi)有發(fā)生甲基化的，如果發(fā)生甲基化，就會(huì)使基因不發(fā)生轉(zhuǎn)錄。在這種情況下，一些抑制癌癥的基因、DNA修復(fù)的基因等等就會(huì)失去功用，使正常細(xì)胞的培養(yǎng)與調(diào)控發(fā)生改變以及DNA損害不能被及時(shí)復(fù)原[3]，從而產(chǎn)生腫瘤。
（2）組蛋白乙酰化修飾組蛋白是一類小分子堿性基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，具有五種類型：H1、H2a、H2b、H3、H4，它們能夠與DNA中帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)相互作用。組蛋白乙酰化酶（HAT）是組蛋白乙?；年P(guān)鍵酶，組蛋白的乙?；潭染褪怯善錄Q定著，與腫瘤異?；虮磉_(dá)有關(guān)。在HAT基因剔除試驗(yàn)中，p300-/-小鼠在妊娠的早期就死亡了，其神經(jīng)形成、細(xì)胞增殖和心臟發(fā)育等方面存在很多缺點(diǎn)；p300-/+小鼠的胚胎期的死亡數(shù)量非常多，在胚胎分開(kāi)的細(xì)胞中包含特異性的轉(zhuǎn)錄缺點(diǎn)與增殖障礙[4]。
（3）染色質(zhì)重組染色質(zhì)重組是指染色質(zhì)的位置、結(jié)構(gòu)等包括緊縮的染色質(zhì)絲在核小體連接處松開(kāi)，從而使染色質(zhì)發(fā)生釋放，顯出了轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子區(qū)中的順式作用元件，使其可能與反式作用因子結(jié)合[5]。染色質(zhì)重組能夠調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)還參與一些最基礎(chǔ)的細(xì)胞生理過(guò)程，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。染色質(zhì)重組的不同能夠?qū)е碌哪[瘤也不不同，由此我們知道這些生理過(guò)程通過(guò)相互聯(lián)系而起到作用的。研究表明不同的染色質(zhì)重組途徑之間存在著相互作用[6]，但是在腫瘤發(fā)生過(guò)程中染色質(zhì)重組途徑之間的確切關(guān)系，仍然有待于研究人員去進(jìn)一步地探索。
2 表觀遺傳修飾與抗腫瘤作用
（1）DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制物DNA甲基化是一種可逆的過(guò)程，因此，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的性能已成為研究抗腫瘤作用的新方法。5-氮雜胞嘧啶核苷（azacytidine）與5-氮雜脫氧胞嘧啶核苷（5-aza-2’-deoxycytidine）是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的有效抑制劑。有資料表明，在使用5-aza-2’-deoxycytidine 后使用zebularine，能夠非常好的地誘導(dǎo)并穩(wěn)定p16基因的表達(dá)。
（2）組蛋白乙酰化抑制劑染色體結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)受到組蛋白的乙?；揎椀挠绊?，但是該修飾過(guò)程是可逆的，這就為腫瘤的治療提供了新的思路。目前，研究最多的是HDAC抑制劑，到現(xiàn)在為止已開(kāi)發(fā)出很多結(jié)構(gòu)不同的HDAC抑制劑。主要有環(huán)狀四肽類、羥肟酸衍生物、苯甲酰胺類衍生物、氨基甲酸酯類衍生物及酮類。研究發(fā)現(xiàn)用HDAC抑制劑診治幾種類型的白血病和實(shí)體瘤，結(jié)果非常好，副作用小，傳統(tǒng)的化療藥物好很多。
3 應(yīng)用前景
研究表觀遺傳中各種突變致病因子的作用機(jī)理，可以幫助我們闡明表觀遺傳的機(jī)制，為新方案的設(shè)計(jì)、新藥的研制提供科學(xué)的依據(jù)。人們可根據(jù)表觀遺傳學(xué)信息能被一些化學(xué)物品所逆轉(zhuǎn)的原理, 對(duì)疾病治療進(jìn)行探討。如可通過(guò)DNA甲基化抑制劑防止腫瘤的發(fā)生, 也可用去甲基化物質(zhì)使抑癌基因及DNA修善基因的功用得以恢復(fù), 以達(dá)到治療腫瘤的目的。
參考文獻(xiàn)
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表觀遺傳學(xué)的意義范文第2篇
【關(guān)鍵詞】Y染色體；染色體異常；遺傳
文章編號(hào)：1009-5519（2008）12-1828-02 中圖分類號(hào)：R446 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B
人類Y染色體是一個(gè)小的近端著絲粒染色體，長(zhǎng)約50Mb。以半合子狀態(tài)存在，為父系遺傳。Y染色體上有與男性性別決定密切相關(guān)的基因存在。故若Y染色體發(fā)生數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)改變則會(huì)引起男性性發(fā)育異?；蛏钞惓５冗z傳效應(yīng)。同時(shí)，在人群中Y染色體的長(zhǎng)度具有變異性，這種長(zhǎng)度變異性是否具有臨床效應(yīng)仍然是一個(gè)存在爭(zhēng)議的問(wèn)題，值得進(jìn)一步的研究，現(xiàn)將分析總結(jié)如下。
1 資料與方法
1.1 資料：我院在2003年1月~2006年6月收治疑有染色體異常的患者及其親屬共480例，其中男249例，女231例。年齡1個(gè)月~57歲。就診原因包括：智力低下、發(fā)育遲緩、先天畸形、不良孕產(chǎn)史（自然流產(chǎn)、死胎、畸胎、新生兒死亡等）、原發(fā)不孕、兩性畸形、性腺發(fā)育不良等。
1.2 方法：按常規(guī)方法細(xì)胞培養(yǎng)，制片，G顯帶，每例記數(shù)30個(gè)分裂相，鏡檢5~10個(gè)核型，異常者增加分析例數(shù)，必要時(shí)C帶處理。結(jié)果按人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN.1995）的標(biāo)準(zhǔn)命名。Y染色體長(zhǎng)度變異的測(cè)定以Y≥18號(hào)染色體而≤21號(hào)染色體為Y的標(biāo)準(zhǔn)。
2 結(jié)果
480例檢查者中發(fā)現(xiàn)Y染色體異常29例。其中社會(huì)性別男27例，女2例；核型包括5種類型，這些核型與疾病的關(guān)系見(jiàn)表1。
3 討論
3.1 Y染色體數(shù)目異常與臨床：Y染色體數(shù)目異常通常是Y多體的男性綜合征。已報(bào)道的核型有：47，XYY；48，XYYY；47，XYY/46，XY；49，XXYYY等。其中以47，XYY較多。在男嬰中的發(fā)生率為1∶9000。一般認(rèn)為Y多體的個(gè)體表型是正常的。身材較高大、多數(shù)性情暴躁易發(fā)生攻擊。在有犯罪或暴力趨向的人群中，檢出率偏高。本研究中檢出1例47，XYY個(gè)體。其表型正常，其妻自然流產(chǎn)3次，父親核型正常。47，XYY核型是由父親形成過(guò)程中發(fā)生了Y染色體不分離的結(jié)果。這種核型的個(gè)體有生育能力，可以產(chǎn)生4種類型的配子（23，X；24，YY；23，Y；24，XY）與正常卵子受精后，子代核型有4種可能（46，XX；46，XY；47，XYY；47，XXY）。要生出一正常兒，需作產(chǎn)前診斷。該病例中，其妻發(fā)生自然流產(chǎn)3次，是否與Y多體有直接關(guān)系還需作進(jìn)一步的研究。
3.2 Y染色體與發(fā)生：發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，其特點(diǎn)是細(xì)胞類型的有序增生和分化。即從二倍體的精原細(xì)胞到單倍體的精細(xì)胞，再經(jīng)精細(xì)胞形成。其間涉及眾多的基因，目前克隆和定位的Y連鎖的發(fā)生基因主要有RBM、DAZ、SPGY和TSPY。它們都是特異表達(dá)的，在形成過(guò)程中通過(guò)所表達(dá)的蛋白質(zhì)與各種RNA結(jié)合，控制和調(diào)節(jié)著發(fā)生的進(jìn)程。若這些基因發(fā)生缺失、易位或突變都將影響正常的發(fā)生過(guò)程。本組研究中有1例患者表現(xiàn)為無(wú)癥，核型為46，XY，小Y，推測(cè)可能是由于小Y染色體減少的染色質(zhì)成分使得某些與發(fā)生有關(guān)的基因改變導(dǎo)致表達(dá)異常所致。另有1例患者核型為46，XY，表現(xiàn)為少精、畸形率高，可能是由于參與形成的某基因發(fā)生缺失或突變后導(dǎo)致精了生產(chǎn)障礙所致。而上述這些微小變異通過(guò)常規(guī)的細(xì)胞遺傳學(xué)方法不易檢測(cè)出來(lái)，還需做進(jìn)一步的分子水平的檢測(cè)才能明確。
3.3 Y染色體與性別分化：性別分化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。Y染色體在性別決定中起主導(dǎo)作用，而分化又是性別決定的中心問(wèn)題。人類Y染色體上存在決定分化的基因即決定因子（TDF）。現(xiàn)認(rèn)為Y染色體上性別決定區(qū)（SRY）是TDF的最佳候選基因[1]。TDF定位于Yq12，SRY定位于Yq11.3。Y染色體的存在以及SRY基因的正常表達(dá)決定原始性腺發(fā)育成。則通過(guò)其產(chǎn)生的雄激素決定個(gè)體的表型性別為男性。如果SRY基因發(fā)生改變或調(diào)控SRY的基因發(fā)生改變，都將導(dǎo)致性別分化異常。本組研究中檢出6例性別分化異?；颊?。其中1例核型為45，X/46，XY，社會(huì)性別為女性，27歲，型外生殖器，不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng)，始基子宮，左側(cè)腹股溝區(qū)有一腫塊，B超顯示為“隱睪”。該患者由于體內(nèi)存在45，X和46，XY兩種細(xì)胞系，故而出現(xiàn)男女兩種性別的表型，為真兩性畸形。另4例患者核型為45，XY。其中1例社會(huì)性別為女性，23歲，身高140 cm，型外陰和，原發(fā)閉經(jīng)，B超示條索狀卵巢，始基子宮。該個(gè)體雖有Y染色體存在，卻表現(xiàn)為女性?？赡苁怯捎赟RY基因發(fā)生缺失、易位或突變導(dǎo)致SRY基因不能正常表達(dá)所致。另外3例社會(huì)性別為男性，都有不同程度的性分化異常，如尿道下裂、小、小等。推測(cè)出現(xiàn)這類男性性發(fā)育不良的原因可能是受SRY基因調(diào)控的下游基因表達(dá)異?；蛘邊⑴c性別分化的一些其它基因發(fā)生改變所致。具體機(jī)制需做進(jìn)一步的基因分析才能明確。此外還有1例患者核型為46，XY，小Y，社會(huì)性別為男性，29歲，小，小。小Y與正常Y，除大小不同外，形態(tài)和分帶均沒(méi)有變化，導(dǎo)致小、小的原因可能是Y染色體減少的染色質(zhì)成分影響了TDF或SRY的正常表達(dá)，從而導(dǎo)致性器官發(fā)育不良。
3.4 Y染色體長(zhǎng)度變異與臨床：Y染色體的長(zhǎng)度具有變異性。Y染色體包括兩個(gè)區(qū)：一個(gè)是位于Y染色體兩端的擬常染區(qū)（pseudoautosomal region PAR);另一個(gè)是占Y染色體大部分的Y特異區(qū)（Y-encoded),這一區(qū)域的DNA稱Y-DNA[2]。這兩個(gè)區(qū)域在遺傳特性方面有著明顯的不同，X染色體和Y染色體可以在擬常染區(qū)發(fā)生同源重組，而Y特異區(qū)在減數(shù)分裂過(guò)程中不發(fā)生特異重組。因此，Y特異DNA序列的改變只是由突變引起的，這就構(gòu)成了人類Y染色體DNA的多態(tài)性。而在個(gè)體間Y染色體表現(xiàn)出的長(zhǎng)度變異是其長(zhǎng)臂異染色質(zhì)區(qū)域串聯(lián)重復(fù)序列DY21過(guò)多重復(fù)造成的。Y染色體長(zhǎng)度變異是否具有遺傳效應(yīng)呢？這方面的文獻(xiàn)報(bào)道眾說(shuō)不一。沈婉英[3]報(bào)道大Y在人群中占13.8%，并認(rèn)為與流產(chǎn)無(wú)關(guān)。韓維田[4]等認(rèn)為Y染色體高度重復(fù)可造成生成障礙或影響受精能力，而引起不育或流產(chǎn)。石化金[5]認(rèn)為Y染色體重復(fù)的DNA可能產(chǎn)生劑量效應(yīng)，在某些方面與有絲分裂發(fā)生錯(cuò)誤有關(guān)或影響基因調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致不良妊娠。本組檢出Y染色體長(zhǎng)度變異22例，大Y20例，小Y2例。均具有一定的臨床效應(yīng)。主要表現(xiàn)為流產(chǎn)、死胎、畸胎、生成障礙和出生缺陷。推測(cè)這些就診者的Y染色體長(zhǎng)度變異可能與生殖異常有關(guān)。
參考文獻(xiàn)：
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表觀遺傳學(xué)的意義范文第3篇
關(guān)鍵詞：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；肝臟；計(jì)算機(jī)斷層掃描；血管造影
遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（Hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT），又稱Osler-Rendu-Weber病，是一種以出血和血管擴(kuò)張為主要特征的常染色體顯性遺傳的血管發(fā)育異常性疾病。常見(jiàn)受累器官有皮膚、指（趾）、結(jié)膜、口、舌、胃腸道、肺、眼、肝及腦等，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是鼻衄和胃腸道出血。以往肝臟受累少有報(bào)道，約8%～10%的HHT患者可累及肝臟[1]，近年來(lái)更多研究指出HHT患者肝臟受累并不少見(jiàn)，有學(xué)者報(bào)道肝臟受累率可高達(dá)41%～78%[2]。然而許多臨床和影像醫(yī)師因缺乏對(duì)本病的認(rèn)識(shí)而誤診。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，分析我院6例HHT累及肝臟患者的臨床及影像資料，探討其影像學(xué)特征，便于及早正確診斷。
1 資料與方法
1.1病例資料 搜集我院2004年6月～2013年6月經(jīng)HHT的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為HHT的6例患者。女3例，男3例，年齡10歲～47歲，病程2月～17年不等，2例有家族史。HHT診斷采用2000年HHT基金科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）反復(fù)自發(fā)性鼻出血；（2）多個(gè)特征性部位受累，如唇、口腔和鼻粘膜、手指等處；（3）內(nèi)臟受累，如消化道、肺、肝臟、腦等。（4）陽(yáng)性家族史。具備以上3項(xiàng)者可明確診斷，符合兩項(xiàng)為可疑。
1.2檢查方法 所有患者彩超及多層螺旋CT檢查均在一周內(nèi)完成。腹部CT檢查采用多層螺旋CT（Lightspeed Plus，GE）行螺旋增強(qiáng)掃描。掃描層厚和間隔為5mm，行2.5mm層厚及1.25mm間隔重建；采用300～350mgI/ml非離子型對(duì)比劑，總量按1.5ml/kg，注射速度3.5mL/s，動(dòng)脈期延遲25s，靜脈期延遲80s掃描。原始數(shù)據(jù)傳至ADW 4.3工作站，對(duì)所得數(shù)據(jù)行容積再現(xiàn)（volume rendering，VR）、多平面重組（multi-planar reformation， MPR）和最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）等多種二維、三維圖像處理技術(shù)，以充分顯示病變血管。其中3例另行胸部和腦部CTA掃描，分別延遲18s、15s掃描，其他掃描條件同腹部。其中3例患者另行肝動(dòng)脈DSA檢查，采用sidinger法插管造影，將導(dǎo)管端置于肝固有動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影。 4例行二維和多普勒超聲檢查。4例患者另行胃腸鏡檢查。
2 結(jié)果
2.1 臨床表現(xiàn) 本組HHT以無(wú)明顯誘因乏力、腹脹為主，其他表現(xiàn)為鼻衄、貧血、納差、活動(dòng)后胸悶、氣喘等。實(shí)驗(yàn)室檢查：RBC（ 0.72～4.80）×1012/L，2例正常，4例表現(xiàn)為不同程度的貧血；血紅蛋白（66～146）g/L，3例偏低，3例正常；6例乙肝標(biāo)志物均陰性，1例HBcAb陽(yáng)性。
2.2 CT表現(xiàn) 平掃示2例肝臟增大，2例肝脾增大，肝臟密度不均，內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則灶狀稍低密度影。動(dòng)脈期示肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均，內(nèi)散在灶狀、小片狀強(qiáng)化的血池；4例可見(jiàn)肝靜脈及門靜脈增粗并提前顯影，2例單見(jiàn)門靜脈提前顯影，肝靜脈直徑最粗約13.4mm，門靜脈最粗約16.6mm；6例均見(jiàn)肝總動(dòng)脈及其分支迂曲、增粗，肝總動(dòng)脈直徑6.8～12.1mm，肝內(nèi)分支增粗、迂曲達(dá)肝臟邊緣。3例患者可見(jiàn)肝臟供血?jiǎng)用}的變異：1例肝左動(dòng)脈起自增粗的胃左動(dòng)脈，而肝右葉供血的兩支小動(dòng)脈均直接起自腹腔干；1例肝固有動(dòng)脈起自腸系膜上動(dòng)脈；另1例可見(jiàn)起源于右鎖骨下動(dòng)脈的膈下動(dòng)脈沿縱隔、心包至膈下向肝臟供血；1例并發(fā)脾動(dòng)脈瘤；門靜脈期部分病灶持續(xù)強(qiáng)化，同時(shí)肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，肝動(dòng)脈密度減低，門靜脈及肝靜脈顯示更清晰；2例可見(jiàn)肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張。以動(dòng)脈期VR觀察肝動(dòng)脈總體情況較好；以MIP顯示肝動(dòng)脈擴(kuò)張及肝內(nèi)異常強(qiáng)化的血管團(tuán)最佳；MPR有利于多平面多角度顯示病變。胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)3例患者肺血管畸形，但3例腦部CT均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。
2.3 DSA表現(xiàn) 3例均見(jiàn)肝動(dòng)脈及其分支明顯增粗、迂曲，可見(jiàn)變異血管分支向肝內(nèi)供血。肝實(shí)質(zhì)呈彌漫性團(tuán)塊狀染色，肝靜脈提前顯影。腸系膜上動(dòng)脈造影顯示門靜脈期向肝性血流，門脈主干及肝內(nèi)分支增粗，部分分支早顯。
2.4 彩色多普勒超聲表現(xiàn) 4例肝大，回聲增強(qiáng)，肝動(dòng)脈迂曲擴(kuò)張，CDFI：呈五彩鑲嵌狀彩色血流，流速快，阻力低，呈湍流型頻譜。4例肝靜脈近心端內(nèi)徑增寬，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)團(tuán)片狀較強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)。
2.5 胃腸鏡表現(xiàn) 4例行胃腸鏡檢查均示慢性紅斑性胃炎，其中2例示陳舊性出血性胃底炎。
3 討論
HHT是一種血管壁發(fā)育異常的常染色體顯性遺傳病，遺傳性、血管畸形和出血素質(zhì)三聯(lián)癥為其特征。其分子基礎(chǔ)與Endoglin、ALK l和Smad 4基因突變有關(guān)，上述基因突變?cè)斐善渚幋a蛋白在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的單倍劑量不足，缺乏維持正常結(jié)構(gòu)足夠的蛋白，血管壁彈力纖維及平滑肌缺乏，管壁變薄，完整性受損，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)脈瘤。病變血管可因輕微外力發(fā)生破裂[4]。據(jù)此將其分為3型：HHT 1型通常為Endoglin基因突變所致，HHT 2型和HHT 3型分別為ALK 1和Smad 4基因突變所致[5]。盡管HHT的基因與表型的相關(guān)性尚不確定，但研究發(fā)現(xiàn)肺受累者多為HHT1型，而肝臟受累多為HHT2型[6]。
文獻(xiàn)報(bào)道肝臟HHT的典型表現(xiàn)是肝內(nèi)血管的異常分流，這種異常分流主要是肝動(dòng)脈-肝靜脈分流，而肝動(dòng)脈-門靜脈分流、門靜脈-肝靜脈分流較為少見(jiàn)[7]。但本組病例肝動(dòng)脈-門靜脈分流更多見(jiàn)，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。
CT表現(xiàn)為肝動(dòng)脈顯影的同時(shí)門靜脈提前并持續(xù)顯影，其強(qiáng)化程度與動(dòng)脈類似。以早動(dòng)脈期顯示為佳。本組4例門靜脈和肝靜脈均提前顯影，提示肝動(dòng)脈同時(shí)向門靜脈和肝靜脈分流。發(fā)生于動(dòng)脈期的肝臟一過(guò)性灌注異常，反映正常肝臟雙重供血和動(dòng)靜脈瘺分流的變化，被認(rèn)為是動(dòng)靜脈瘺的間接征象[8]，表現(xiàn)為邊界清晰的呈葉段或亞段分布動(dòng)脈期短暫強(qiáng)化，門脈期呈等密度。文獻(xiàn)報(bào)道約13% HHT患者可見(jiàn)肝動(dòng)脈供血變異[8]，本組3例患者顯示異常動(dòng)脈供血，準(zhǔn)確描述肝動(dòng)脈變異有助于指導(dǎo)肝移植手術(shù)方案的制定。本組2例可見(jiàn)輕度膽管擴(kuò)張，可能由于肝動(dòng)脈擴(kuò)張擠壓膽管或肝動(dòng)脈向靜脈分流導(dǎo)致膽管缺血、壞死甚至肝壞死。本組病例動(dòng)脈期肝實(shí)質(zhì)內(nèi)大小不等的灶狀、片狀強(qiáng)化較門脈期顯示明顯，其病理基礎(chǔ)可能為小的毛細(xì)血管擴(kuò)張和大的融合的血管團(tuán)[9]。對(duì)于HHT累及肝臟的CT表現(xiàn)，以動(dòng)脈期顯示較佳。 CT血管成像可以多角度觀察清晰顯示肝內(nèi)畸形血管，通過(guò)MIP、MPR、VR等重建技術(shù)可清晰顯示病變的大小、位置、數(shù)量及其供血?jiǎng)用}、引流靜脈等信息，為臨床治療方案的選擇提供充分依據(jù) 。
彩超可以顯示肝內(nèi)動(dòng)脈及靜脈情況，發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺和血管畸形，能動(dòng)態(tài)觀測(cè)動(dòng)靜脈和門靜脈血流狀況，且操作方便、無(wú)創(chuàng)、方便，適合篩查及定期復(fù)查。但其空間分辨率低和整體顯示差，難以提供病變的詳細(xì)解剖情況及病灶具置，因而應(yīng)用價(jià)值有限。CT血管成像可以多角度觀察清晰顯示肝內(nèi)畸形血管，通過(guò)MIP、MPR、VR等重建技術(shù)可清晰顯示病變的大小、位置、數(shù)量及其供血?jiǎng)用}、引流靜脈等信息，為臨床治療方案的選擇提供充分依據(jù)。DSA雖為有創(chuàng)檢查，但對(duì)有癥狀HHT病人的血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定、對(duì)出血病人行栓塞治療和肝臟移植術(shù)前計(jì)劃制定仍是有效的手段。本組2例DSA證實(shí)了CT血管成像的診斷。
綜上所述，肝動(dòng)脈-肝靜脈分流、肝動(dòng)脈-門靜脈分流、上述分流共存、肝實(shí)質(zhì)一過(guò)性灌注異常、小的毛細(xì)血管擴(kuò)張、大的血管融合性團(tuán)塊、肝動(dòng)脈迂曲擴(kuò)張、肝動(dòng)脈解剖變異、門靜脈高壓等是HHT累及肝臟的較特征性CT和DSA表現(xiàn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)及家族史，可對(duì)HHT做出正確診斷。
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表觀遺傳學(xué)的意義范文第4篇
2表觀遺傳學(xué)概述每個(gè)細(xì)胞都具有全套基因，這全能性的基因如何表達(dá)出如此多樣性的細(xì)胞、組織 這一復(fù)雜有序表達(dá)調(diào)控過(guò)程被稱為表觀遺傳學(xué)[4]。基因的DNA序列只是一個(gè)模板 ，高等生 物的每個(gè)細(xì)胞必須通過(guò)表觀遺傳信息的調(diào)控，有序地指令其遺傳信息的開(kāi)啟或關(guān)閉。使全能 性基因表達(dá)出多樣性細(xì)胞、組織。它不僅對(duì)基因的表達(dá)、調(diào)控、遺傳有重要作用，而且在腫 瘤、免疫包括高血壓等許多慢性疾病的發(fā)生和防治中，也具有十分重要是意義。表觀遺傳變 量則是聯(lián)系基因組、環(huán)境和疾病的重要環(huán)節(jié)。表觀遺傳學(xué)的分子機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋 白修飾、染色質(zhì)重塑和RNA干擾等，其中最重要的是DNA甲基化和通過(guò)組蛋白修飾的染色質(zhì)重 塑。這些調(diào)控機(jī)制有二個(gè)特征：一是它們可以受后天環(huán)境影響，具有可獲得性；二是它們可 遺傳性。在“全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）”發(fā)現(xiàn)了一些血壓 、高血壓的遺傳易感位點(diǎn)，但這些位點(diǎn)對(duì)人群血壓水平影響很?。ā?mmHg）[2]，這 一現(xiàn)象在其它復(fù)雜性狀疾病GWAS研究中普遍存在，稱為：遺傳性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重視表觀遺傳學(xué)的研究也是對(duì)類似高血壓這樣的復(fù)雜性狀疾病，呈現(xiàn)環(huán) 境和基因相關(guān)所致“遺傳性缺失”的揭示。
3表觀遺傳調(diào)控與線粒體代謝[6] 表觀遺傳學(xué)可提供環(huán)境與核DNA（nDNA）二者之間的相互關(guān)系。環(huán)境的關(guān)鍵要素是 對(duì)機(jī)體的能源給予可利用的熱量（calories）。通過(guò)細(xì)胞生物產(chǎn)能系統(tǒng)，經(jīng)由糖酵介和線粒體 氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），彌散越過(guò)染色 質(zhì)和線粒體DNA（mDNA），并需有mDNA順式（cis）和反式（trans）二者的調(diào)節(jié)。生物產(chǎn)能系統(tǒng)轉(zhuǎn)化 環(huán)境中的熱能為ATP，乙酰輔酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及還原性NAD+。當(dāng)能源充沛時(shí)， AT P和乙酰輔酶A磷酸化和乙?；旧|(zhì)，開(kāi)放nDNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。當(dāng)能源受限時(shí)，染色質(zhì)的磷酸 化和乙?；瘑适?，抑制基因表達(dá)。經(jīng)由SAM使DNA甲基化，也可由線粒體功能所修飾。磷酸化 和乙?；彩钦{(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳遞的關(guān)鍵。所以，生物能源學(xué)提供環(huán)境與表觀遺傳二者相互作 用，最終組成表觀遺傳調(diào)控疾患的臨床表型（phenotype）。類似表觀遺傳疾病的有Angelma n，Rett，F(xiàn)ragile X綜合癥，和癌癥等，常伴有線粒體功能失調(diào)?！吧锬茉磳W(xué)-表觀遺傳學(xué) ” 的假設(shè)，也可更廣泛適用于如高血壓、糖尿病等一般常見(jiàn)的由環(huán)境-基因相互作用的疾病， 用來(lái)探索其病因、病理生理和指導(dǎo)其治療。
4表觀遺傳與高血壓的發(fā)生
41DNA甲基化與原發(fā)性高血壓：高血壓的發(fā)生和發(fā)展與DNA甲基化密切相關(guān)。11β_類固 醇脫氫酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因發(fā)生甲基化和去 甲基化，會(huì)影響代謝酶和受體的表達(dá)；從而通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，以及腎 性水鈉潴留等途徑引起高血壓的發(fā)生[7]。
411血管緊張素Ⅱ受體1型b（AT1b）：基因可通過(guò)甲基化調(diào)控，參與高血壓的發(fā)生和 發(fā)展。AT1b受體主要分布于腎上腺、垂體腎臟等部位，有實(shí)驗(yàn)在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 飲食，其子代腎上腺AT1b受體基因啟動(dòng)子發(fā)生顯著去甲基化，AT1b受體基因表達(dá)上調(diào)；引起 子代對(duì)血管緊張素的反應(yīng)性升高，收縮壓、舒張壓均高于正常。表明AT1b受體的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血壓的潛在病因之一[8]。
41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性減低，通過(guò)皮質(zhì)醇作用，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素受體（mine ralcorticoireceptor MR）過(guò)表達(dá)，并且有腎臟鈉離子的潴留，低鉀血癥和鹽敏感性 高血壓。這種情況發(fā)生在糖皮質(zhì)激素治療，導(dǎo)致11β_HSD_2基因啟動(dòng)子高甲基化，活性降 低，同時(shí)伴有尿中THF（四氫皮質(zhì)醇）/THE（四氫可的松）比率增高[9]。
413甲基化CpG結(jié)合蛋白增強(qiáng)自主神經(jīng)反應(yīng)性：甲基化CpG結(jié)合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的產(chǎn)物。有報(bào)道[10]通過(guò)MECP_2致去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因沉默。去甲 腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種膜蛋白，通過(guò)此轉(zhuǎn)運(yùn)體可將兒茶酚胺神經(jīng)介質(zhì)如去甲腎上腺素和多巴 胺轉(zhuǎn)運(yùn)回突觸前（presynaptic）神經(jīng)元而釋放。在腦力應(yīng)激下，苯乙醇胺N_甲基轉(zhuǎn)移酶（PNM T）（將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)換為腎上腺素，源于腎上腺髓質(zhì)嗜酪細(xì)胞）釋放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以減少神經(jīng)元再攝取去甲腎上腺素，而產(chǎn)生突觸與周 圍兒茶酚胺水平增加，自主神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)增高，引起血壓升高和驚恐狀態(tài)。
414高同型半胱氨酸所致基因組DNA低甲基化與原發(fā)性高血壓：Kim等[11]對(duì) 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血壓水平調(diào)查，二者呈獨(dú)立正相關(guān)。具有高Hcy的高 血壓稱H型高血壓。對(duì)高Hcy引發(fā)的高血壓有多種解釋，而Hcy在機(jī)體內(nèi)的功能是比較復(fù)雜的 ，機(jī)體內(nèi)Hcy含量主要受遺傳和環(huán)境營(yíng)養(yǎng)二種因素調(diào)控。環(huán)境營(yíng)養(yǎng)因素主要指代謝輔助因 子：如葉酸，維生素B6、維生素B12等，如果葉酸、維生素B12不足，就會(huì)造成獲得性Hcy代 謝障 礙。維生素B12是5_甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶，而5_甲基四氫葉酸是體內(nèi)甲基的間接供 體，二者的缺乏使甲基不能轉(zhuǎn)移，阻礙甲硫氨酸的再生成，同時(shí)造成Hcy的蓄積。Hcy水平升 高時(shí)，肝臟中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供體S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 導(dǎo)致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因組低甲基化，容易誘發(fā)AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使這些受體和代謝酶基因表達(dá)上調(diào)，并通過(guò)RAS激活和腎性水鈉 潴留等途徑引起高血壓的發(fā)生。由此可見(jiàn)不同細(xì)胞類型有特殊甲基化模式，反映它們的多樣性和特殊性。甲基化模式遺傳（M ethylation Pattern Inheritance）可以經(jīng)過(guò)一代至另一代，相應(yīng)于環(huán)境對(duì)細(xì)胞的發(fā)展和功 能的改變。
42組蛋白乙酰化與高血壓：染色質(zhì)的基本單位為核小體，后者是由四種組蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二個(gè)分子構(gòu)成的八聚體核心，N端尾部為單一的H1。組蛋白乙酰化與基 因活化和DNA復(fù)制相關(guān)，組蛋白的去乙酰化和基因失活相關(guān)。有報(bào)道[13]在用C172 NSC系列細(xì)胞給予生理劑量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，顯示組蛋白H3乙酰化增加，軸突樣伸展，和標(biāo)志神經(jīng)干細(xì)胞nestin mRNA表達(dá)增加；M LT也對(duì)不同的其它組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶亞型表達(dá)增加。MLT對(duì)富含MLT受體最后區(qū)（area postrm a AP）神經(jīng)元的調(diào)控，提供輸出至嘴側(cè)延髓腹外側(cè)區(qū)（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管運(yùn)動(dòng)中樞興奮增加。RVML是腦干交感性輸出至血管的主要調(diào)節(jié)者。因而當(dāng)RVML功能失 調(diào)時(shí)，也是人類原發(fā)性高血壓發(fā)生的一種重要機(jī)制[14]。
43SiRNA對(duì)NADPH氧化酶、氧化應(yīng)激和RAS（腎素-血管緊張素）的升壓抑制作用：20世紀(jì) 90年現(xiàn)了小干擾RNA（SiRNA），RNA已成為重要的遺傳學(xué)信息的決定者和調(diào)控基因的表達(dá) 。RNA干擾（RNAi）是由雙鏈RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻譯，最終導(dǎo)致特異性 靶基因表達(dá)阻斷。SiRNA通常來(lái)源于mRNA、轉(zhuǎn)座子、病毒或異染色質(zhì)DNA。經(jīng)過(guò)Dicer酶切割 形成長(zhǎng)20～25bp的小片段，并與靶基因mRNA互補(bǔ)鏈結(jié)合，產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄后基因沉默（PTGS）。對(duì)于 SiRNA已成為近年來(lái)在腫瘤及一些復(fù)雜性狀的慢性疾患研究的熱點(diǎn)[15]。有報(bào)道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 誘導(dǎo)的 平滑肌細(xì)胞收縮反應(yīng)。RNA沉默，減輕NADPH氧化酶活性和產(chǎn)生氧化應(yīng)激；并在清醒小鼠給予 AngⅡ的第二周顯示減輕其進(jìn)行性的升壓反應(yīng)。
5展望近年來(lái)表觀遺傳調(diào)控高血壓、血管重構(gòu)，以及有關(guān)高血壓的并發(fā)癥等，有較多的報(bào)道[ 17，18]。成為推動(dòng)闡明高血壓這樣一種遺傳和環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的復(fù)雜性狀的疾 病，拓展了新的領(lǐng)域，并引起極大的關(guān)注。然而，表觀遺傳領(lǐng)域的最大難題是清理出致病徑 路[19]。例如，表觀遺傳的DNA修飾能引起疾病，而有些致病因素又能誘發(fā)DNA修 飾，或染色體的重構(gòu)。已知有些表觀遺傳修飾是后天獲得的，有些是遺傳的；但它不同于單 基因遺傳所致的特殊類型的高血壓，可以經(jīng)過(guò)傳代后發(fā)生血壓升高，也可以逆轉(zhuǎn)。要系統(tǒng)地清理表觀遺傳調(diào)控高血壓的徑路及其發(fā)病機(jī)制，還需做大量工件。目前表觀遺傳學(xué) 對(duì)腫瘤的研究最為活躍，有些已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，取得了可喜的成果。表觀遺傳被假設(shè)為環(huán) 境與基因表達(dá)二者之間的調(diào)節(jié)者；而環(huán)境對(duì)機(jī)體最重要的因素是熱量的利用以及其調(diào)控機(jī)制 ；其次是隨齡的氧化損傷。這二者與線粒體的代謝密切相關(guān)。因此，在清理表觀遺傳致病徑 路，將表觀遺傳調(diào)控與線粒體代謝二者結(jié)合探討，可能更有利于闡明如高血壓這類復(fù)雜性狀 的疾病。表觀遺傳學(xué)在高血壓發(fā)生中的作用，及其在某種程度上的可逆性，這就為高血壓的防治提供 了新的靶點(diǎn)，為個(gè)體化藥物治療提供依據(jù)。更重要的是能確立高血壓是多基因和環(huán)境因素參 與的一種復(fù)雜性狀的病癥的概念，將高血壓的防治前移[20]，倡導(dǎo)更合理、健康、 優(yōu)化的營(yíng)養(yǎng)和生存環(huán)境。
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表觀遺傳學(xué)的意義范文第5篇
心肌缺血時(shí),有氧代謝發(fā)生障礙,葡萄糖利用減少,脂肪酸利用增多,使氧利用率下降,心臟供能不足;同時(shí),無(wú)氧代謝導(dǎo)致的酸性代謝產(chǎn)物增加,引起細(xì)胞內(nèi)酸中毒。此外,心肌缺血還能引起氧自由基及鈣離子超載,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀。因此,改善能量代謝,清除自由基,減輕鈣超載,抵抗細(xì)胞凋亡,實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)作用成為改善心肌缺血的重要途徑[10]。研究表明,針灸在實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)方面具有自身的優(yōu)勢(shì)。一方面,針灸可通過(guò)改善能量代謝,實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)。心肌缺血時(shí),能量代謝相關(guān)酶發(fā)生改變,電針能提高心肌組織糖原、琥珀酸脫氫酶和三磷酸腺苷酶的活性,糾正心肌相關(guān)酶的異常,增強(qiáng)能量代謝,改善心肌缺血。另一方面,針灸可減少自由基,緩解心肌缺血癥狀。熱休克蛋白(HSP)屬應(yīng)激蛋白,能減少氧自由基釋放,減輕心肌缺血損傷,從而保護(hù)機(jī)體[11]。研究證明電針“內(nèi)關(guān)”穴可以增強(qiáng)缺血心肌細(xì)胞HSP90和HSP70mRNA表達(dá),以減少氧自由基的釋放,從而緩解家兔心肌缺血癥狀[12-13];而且,針刺“內(nèi)關(guān)”穴能抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞保護(hù),電針“內(nèi)關(guān)”通過(guò)上調(diào)心肌鈣泵和鈉泵基因表達(dá),增強(qiáng)鈣泵和鈉泵活性,降低心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量,從而達(dá)到抑制鈣超載,實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌組織的保護(hù)作用,表現(xiàn)為促進(jìn)心電活動(dòng)、改善心肌組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)[14]。大量研究表明,針刺可以調(diào)控凋亡基因的表達(dá)水平,延長(zhǎng)細(xì)胞周期,減少細(xì)胞凋亡,保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。有研究指出電針可以調(diào)節(jié)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2在家兔缺血心肌中的表達(dá),即抑制凋亡基因Bax和促進(jìn)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá),抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[15]。c-fos基因是一種原癌基因,參與調(diào)節(jié)體內(nèi)許多過(guò)程,如細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、腫瘤轉(zhuǎn)化及細(xì)胞凋亡等,正常情況下細(xì)胞內(nèi)c-fos表達(dá)呈低水平狀態(tài),心肌缺血可激活c-fos基因的表達(dá)從而啟動(dòng)心肌細(xì)胞凋亡。研究表明,電針可降低c-fos基因表達(dá),改善急性心肌缺血的過(guò)程[16-17]。所以不難看出,針灸能通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞保護(hù)。總之,針灸干預(yù)心肌缺血的療效和機(jī)制已初步得到證實(shí)和揭示,但尚未完全闡明,在一定程度影響了針灸治療心肌缺血在臨床的應(yīng)用和推廣。因此,需要引進(jìn)新的理念、新的方法技術(shù)進(jìn)行深入探索。
2表觀遺傳調(diào)控在針灸治療心肌缺血的機(jī)制研究中的應(yīng)用
目前主要涉及的表觀遺傳調(diào)控包括CG輔酶甲基化、組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾、RNA干擾等,具體可分為DNA甲基化、蛋白質(zhì)共價(jià)修飾、染色質(zhì)重塑、微小RNA調(diào)控4個(gè)方面[18-19]。越來(lái)越多的研究表明,表觀遺傳調(diào)控在心肌缺血過(guò)程中扮演重要角色,參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的全部過(guò)程,因此,我們探討從該角度開(kāi)展針灸治療心肌缺血機(jī)制研究的新方向。2.1表觀遺傳調(diào)控與心肌缺血的相關(guān)性以動(dòng)物和人為載體的研究都表明,心肌缺血與表觀遺傳調(diào)控密切相關(guān)。表觀遺傳標(biāo)記物在心肌缺血發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的變化,反映出DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑及微小RNA是調(diào)控心肌缺血的關(guān)鍵因素。大鼠神經(jīng)甲基化系統(tǒng)在心肌缺血中受到抑制,可導(dǎo)致缺血部位的兒茶酚胺濃度升高,作用于心臟,使心率加快,收縮力增強(qiáng),心輸出量增加;懷孕期間的營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)改變DNA甲基化,增加成年后患心血管病的風(fēng)險(xiǎn),且DNA甲基化在6個(gè)特殊位點(diǎn)對(duì)產(chǎn)前環(huán)境很敏感,可能提高婦女患心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)[20-22]。同時(shí),有研究認(rèn)為,組蛋白H3賴氨酸4甲基化(H3K4me)轉(zhuǎn)移酶和它們的輔助因子是調(diào)控胚胎發(fā)育及細(xì)胞特異性的重要因素[23];而Smyd2作為一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,介導(dǎo)H3K4甲基化,改變心肌細(xì)胞組蛋白甲基化修飾和心肌細(xì)胞靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,促進(jìn)心肌細(xì)胞分化和發(fā)育[24-25]。最新研究報(bào)道組蛋白H3賴氨酸27去甲基化酶賴氨酸K特異性脫甲基6A(UTX)可以促進(jìn)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育,UTX基因敲除小鼠因心臟發(fā)育障礙死于胚胎發(fā)育早期[26]。除甲基化之外,組蛋白的乙酰化在心肌缺血中的作用受到廣泛關(guān)注。發(fā)生心肌缺血后,心肌細(xì)胞蛋白發(fā)生了去乙?；?抑制去乙?；瘎t能減少其損傷,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑通過(guò)組蛋白去乙?；窼irt1介導(dǎo),后者含量增加,能有效促進(jìn)心肌缺血耐受,誘導(dǎo)心肌保護(hù)[27-29]。HDAC-7抑制劑可與缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)結(jié)合影響基因轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)HIF活性,從而促進(jìn)心臟血管新生[30-31]。同時(shí),HDAC抑制劑曲古柳菌素A可降低缺血心肌凋亡基因Caspase3表達(dá),抑制心肌細(xì)胞凋亡,也可促進(jìn)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化,介導(dǎo)心肌細(xì)胞再生[32-33]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),組蛋白H3賴氨酸9乙?；?H3K9ace)與缺血心肌保護(hù)密切相關(guān),通過(guò)調(diào)節(jié)血管再生因子、細(xì)胞凋亡因子和HSP基因表達(dá)達(dá)到抗缺血性損傷效果。其中VEGF、Sirt1與組蛋白賴氨酸乙?；P(guān)系最為密切[34-39]。除組蛋白修飾之外,microRNA上調(diào)或下調(diào)通過(guò)作用于靶基因激活相應(yīng)的分子信號(hào)通路參與心肌保護(hù),調(diào)控心肌缺血損傷。染色體重塑也被證明與心肌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)[40-41]。
總之,DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA等表觀遺傳調(diào)控在心肌缺血過(guò)程中具有重要意義。2.2表觀遺傳調(diào)控與針灸防治心肌缺血機(jī)制研究從上述表觀遺傳調(diào)控與心肌缺血的相關(guān)研究成果可知,表觀遺傳調(diào)控介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞保護(hù)和心臟血管再生,在心肌缺血發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有特殊地位,是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。從該角度切入進(jìn)行針灸防治心肌缺血研究,必然是今后研究的一個(gè)新方向。同時(shí),結(jié)合表觀遺傳調(diào)控自身特性,即強(qiáng)調(diào)除了DNA和RNA序列以外,還有許多調(diào)控基因信息,雖然本身不改變基因的序列,但其通過(guò)基因修飾、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其它分子的相互作用,多層次、多途徑影響和調(diào)節(jié)遺傳基因的功能和特性,這些調(diào)節(jié)同時(shí)存在可逆性。這與針灸作用整體性、綜合性、雙向性、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)具有一定的相似性。因此,將表觀遺傳學(xué)的理念和技術(shù)引入針灸抗心肌缺血機(jī)制研究,乃至整個(gè)針灸研究領(lǐng)域,都具有較強(qiáng)的可行性。結(jié)合針灸自身優(yōu)勢(shì)特點(diǎn),以及其抗心肌缺血研究現(xiàn)狀,融合上述表觀遺傳調(diào)控在心肌缺血發(fā)生發(fā)展過(guò)程的作用特點(diǎn),我們認(rèn)為,今后的研究可從兩個(gè)方面進(jìn)行,一是針灸對(duì)心肌缺血疾病的預(yù)防。治未病思想歷來(lái)是中醫(yī)理論的核心,早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就強(qiáng)調(diào)“不治已病治未病”?，F(xiàn)代研究證實(shí),針刺具有提高機(jī)體機(jī)能的作用,如實(shí)施心肌缺血再灌注手術(shù)前針灸“內(nèi)關(guān)”穴,能提高心肌細(xì)胞耐缺血能力,延長(zhǎng)動(dòng)物生存期,這無(wú)疑為心肌缺血患者贏得了寶貴的搶救時(shí)間[42]。而表觀遺傳調(diào)控與之密切相關(guān),HDAC直接參與耐缺血,如果以此進(jìn)行深入研究,一旦得以證實(shí),將為臨床進(jìn)行再通手術(shù)前實(shí)施針灸干預(yù)的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)[43]。另一方面,則是在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上,繼續(xù)深入探討針灸抗心臟缺血機(jī)制研究。根據(jù)心肌缺血的不同階段,有重點(diǎn)地開(kāi)展相應(yīng)研究。如急性期、亞急性期,主要圍繞針灸促心肌細(xì)胞存活、抑制細(xì)胞凋亡,以及改善能量代謝,從而實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞保護(hù)進(jìn)行研究。針灸能有效調(diào)控心肌組織中Sirt1、HSP70、Caspase3、c-fos、Bcl-2等物質(zhì)的表達(dá),實(shí)現(xiàn)保護(hù)心肌目的,但其背后的調(diào)控機(jī)制如何,尚未得到證明。研究表明,HDAC能有效調(diào)控Caspase3表達(dá),H3K9ace能影響HSP70水平等,從這些角度深入揭示針灸促心肌保護(hù)機(jī)制,將為針灸的更廣泛應(yīng)用提供基礎(chǔ)。在慢性期,則主要圍繞促進(jìn)血管新生開(kāi)展。已有的研究證實(shí)針灸能促缺血區(qū)域的血管新生,且與VEGF密切相關(guān),但調(diào)控VEGF表達(dá)發(fā)生改變的機(jī)制并未得到證明。腫瘤存在大量的新生血管,研究中發(fā)現(xiàn),H3K9ace在此過(guò)程中扮演重要角色,我們可以推測(cè),在針灸促VEGF表達(dá),介導(dǎo)血管新生過(guò)程中,H3K9ace可能具有重要意義。同時(shí),也可以充分結(jié)合針灸抗心肌缺血機(jī)制研究成果,著重篩選出相應(yīng)優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn),進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā),或許可能成為新藥開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)。除此之外,還可進(jìn)行相應(yīng)的拓展。研究表明,心臟中存在心肌干細(xì)胞,在某些影響因素干預(yù)下,能不斷增殖、分化形成新的心肌干細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程中表觀遺傳調(diào)控發(fā)揮重要作用[44]。針灸有促體內(nèi)干細(xì)胞增殖、分化的能力,比如促腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生,實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)[44-45]。那么針灸是否也能促進(jìn)心臟干細(xì)胞增殖、分化,實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)?從表觀遺傳學(xué)的角度研究,也將成為我們關(guān)注的方向。
