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醫(yī)學畢業(yè)論文

[關鍵詞]一氧化氮

近年來，人們逐漸認識到一種由內皮細胞釋放的血管活性物質可介導血管的

舒張反應，這種物質被稱為內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)。由于這種物質的半衰

期很短，體外不易檢測,因而對它的確切構成一直不甚明了。1987年，Palmer和Mo

ncada等〔1,2〕分別證實EDRF與一氧化氮（NO）具有相同的屬性，進而證明這

種血管內皮細胞衍生舒張因子就是NO。體內血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞、

巨噬細胞、神經組織在一定刺激下均可產生NO,近年研究表明，NO參與廣泛的生理

功能的調節(jié)，如血壓調節(jié)、外周非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經遞質的傳遞

、免疫介導及防御機制等，在急診危重癥患者的發(fā)病及治療中具有重要意義?，F(xiàn)

就有關NO在急診醫(yī)學領域的研究加以綜述。

1.NO的生物合成及NO合酶（NOS）

在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在轉化為左旋胍氨酸的過程中生成NO，多種物質

可對這一過程產生影響。NO的半衰期很短，約5～10秒，它在體外迅速氧化為NO2

－2和NO－3,因而目前直接檢測NO尚有一定難度，多以檢測其代謝產物NO2－2

、NO－3來代表NO生成。NO亦可被氧自由基、血紅素及其它含血紅素的蛋白結合

加速滅活，而超氧化物歧化酶（SOD）則抑制其滅活。NOS在NO合成過程中起著重

要作用。目前已知NOS有兩種亞型，一種是基礎型NOS(c-NOS)，另一種是誘生

型NOS(i-NOS)。c-NOS具有細胞內鈣依賴性，可被Ca2＋及鈣調蛋白激活,通過直接

刺激而產生NO。c-NOS廣泛存在于動物的血管內皮細胞、血小板、中性粒細胞

、肥大細胞及神經組織中，目前已從動物的腦及內皮細胞中克隆出了c-NOS的

基因。i-NOS無鈣依賴性，是在細胞因子如白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF

)、干擾素-γ(IFN－γ)、內毒素等誘導下由血管平滑肌細胞、巨噬細胞、心肌細

胞、內皮細胞、成纖維細胞及上皮細胞產生的，由i-NOS作用產生的NO遠多于由

c-NOS作用產生的NO，因而不同濃度NO具有不同的作用。NOS的抑制劑有L-單甲基精

氨酸(L-NMMA)、L-硝基精氨酸(L-NOARG)、L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME

)及L-亞胺基乙基鳥氨酸(L-NIO)，晚近已發(fā)現(xiàn)L-硝基精氨酸-P-硝基苯胺(

L-NAPNA)具有選擇性抑制腦中NOS生成的作用，而對內皮細胞產生NOS無抑制作用

。

2.NO的生理作用及意義

研究表明，NO具有強大的松弛血管平滑肌作用，在緩激肽、乙酰膽堿介導下，NO滲

入血管內皮細胞基質并擴散至平滑肌細胞，與細胞膜受體作用，激活鳥苷酸環(huán)化

酶(sGC)產生環(huán)鳥苷酸(cGMP)，從而松弛血管平滑肌，引起血管舒張。已經證實

外周NANC神經遞質即是NO，雖然NO的半衰期只有5秒，但由于NO能迅速在細胞間擴

散，且神經傳遞的徑路很短，因此NO的半衰期相對于其它經典的神經遞質來說則

較長。NO具有高度親脂性，極易通過細胞膜，可直接進入靶細胞。有人認為cNOS

生成的NO可能先與含巰基的載體分子結合或形成硝基硫醇復合物，到達靶細胞后N

O從載體釋放并直接擴散至靶細胞內，進入靶細胞的NO與sGC中的Fe結合使之激活

，產生cGMP而發(fā)揮其生物學效應。已經證實巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞等

均可在細胞因子及內毒素的作用下，由i-NOS催化而合成NO，雖然由c-NOS合成的

少量NO有舒張血管、支氣管作用，有助于炎癥的緩解，但由i-NOS合成的大量NO則

使呼吸道毛細血管后靜脈漿細胞滲出增多，上皮細胞脫落，功能變性，甚至細胞

死亡，從而使炎癥反應加重。

3.NO在急診醫(yī)學的應用及進展

3.1NO與支氣管哮喘：

在哮喘發(fā)病過程中，淋巴細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞均

參與反應，其病理表現(xiàn)為支氣管多種炎細胞浸潤、基底膜透明變性、上皮細胞損

傷脫落等。肥大細胞主要參與哮喘的速發(fā)反應，而巨噬細胞、嗜酸粒細胞、中性

粒細胞的浸潤導致哮喘遲發(fā)反應的發(fā)生。試驗表明哮喘患者呼出氣中NO含量較正

常人高2～3倍〔3〕；同時其肺中的i-NOS免疫組化染色較非哮喘者明顯增強〔4〕

。研究證實，在哮喘患者血漿及豚鼠哮喘模型血漿、肺組織中NO含量顯著高于對

照組[5-7]。提示在哮喘發(fā)病中由于i-NOS合成增加而使誘生性NO生成增多。

在哮喘發(fā)病機制中，NO具有自相矛盾的雙重作用，一方面可舒張肺血管、支氣

管平滑肌，使哮喘癥狀減輕；另一方面大量NO合成則使其毒性作用加強，哮喘不

僅不能緩解，反而加重。由于NO的這種特性及其在哮喘發(fā)病中的特殊作用，用吸

入小劑量NO或抑制誘生型NOS催化作用使NO生成減少來治療哮喘已成為一種新的設

想。

由于i-NOS催化產生的大量NO使炎癥反應加重，如能找到一種有效的選擇性抑

制i-NOS合成的物質，可能有助于哮喘的治療。目前已知的NOS抑制劑L-NMMA、L-

NAME和L-NIO等均為非特異性抑制劑，在抑制i-NOS的同時也抑制c-NOS。我們的研

究證實，糖皮質激素可抑制哮喘患者及模型豚鼠體內NO的產生〔5，6〕。Rodoms

ki等〔8〕發(fā)現(xiàn)糖皮質激素類藥物對i-NOS有選擇性抑制作用，而對c-NOS無此

作用，提示糖皮質激素還可能通過選擇性抑制體內i-NOS合成來控制哮喘。研究

發(fā)現(xiàn)〔9〕，胍氨酸對i-NOS較其對c-NOS的抑制作用強10～100倍。這也為治

療哮喘藥物的發(fā)現(xiàn)提供了思路。

3.2NO與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)：炎癥細胞浸潤和激活是引起ARDS的確切機制

。實驗表明，在由IgG免疫復合體所誘發(fā)的ARDS中，中性粒細胞起重要作用；而I

gA免疫復合體所誘發(fā)的ARDS則是巨噬細胞依賴性的，但二者均是氧自由基和NO依賴

性的。近年來隨著對NO在體內作用研究的不斷深入，逐漸認識到NO有一未配對電

子并具有順磁性，極易與O2結合形成超氧化氮陰離子（peroxynitriteanion，

NO）。NO在酸性條件下分解為NO2和OH,NO及其反應中間產物NOH是極強的氧化劑，

可導致脂質過氧化和巰基氧化，從而產生細胞毒性作用〔10〕。此時除氧自由

基本身的毒性作用外，其與NO的反應產物NO可進一步造成支氣管肺損傷。損傷的途

徑可能為：①脂質過氧化作用造成生物膜包括細胞器膜損傷。丙二醛(MDA)可與細

胞器膜成分發(fā)生交聯(lián)、聚合，改變膜的性質，還可與DNA、RNA堿基交聯(lián)，產生細

胞毒性作用。②脂質過氧化物和O2抑制內皮細胞功能，引起肺血管舒縮障礙。

③花生四烯酸代謝產物增多，加劇炎癥反應。④NO的強烈細胞毒作用。

ARDS時，肺動脈壓（PAP）升高是引起肺水腫和右心室功能不全的主要因素，降低

已升高的PAP及肺血管阻力（PVR）是重要的治療手段。有報道對重癥ARDS患者吸

入低濃度的NO可使ARDS患者平均肺動脈壓下降，明顯提高氧分壓，降低生理死腔

氣體容積/潮氣容積〔11〕。因而吸入NO被譽為治療重癥ARDS的新療法。

3.3NO與休克：

在內毒素休克早期，由于內毒素引起體內兒茶酚胺、5-羥色胺、血管緊張素的

增加，使內皮細胞的c-NOS被激活，產生NO，導致血管對去甲腎上腺素的收縮反

應降低和急性血壓下降；而在休克晚期，在急性血壓下降部分恢復后，血壓的繼

續(xù)下降可能與內毒素引起的血小板激活因子（PAF）、IL-1等誘發(fā)血管平滑肌細

胞的i-NOS使NO產生增多有關，因而NO產生水平與預后及病死率密切相關，用NOS

的抑制劑L-NMMA治療休克，具有較好療效〔12〕。這為內毒素引起的休克治療

展示了前景，同時由于腎上腺皮質激素可降低休克的病死率，可能與其抑制NOS的

活性，減輕血管內皮的損傷，從而阻止休克、彌散性血管內凝血(DIC)的發(fā)生和發(fā)

展有關。

3.4NO與腦血管梗死：

NO在神經系統(tǒng)中具有下列生理功能：（1）調節(jié)神經介質的釋放；（2）由腦血

管內皮和腦血管外膜自主神經釋放的NO調節(jié)大腦的血流量；（3）通過神經元中N

OS的激活而產生NO，影響大腦中的小動脈，從而調節(jié)大腦血流量。腦血管梗死時

，多種興奮性氨基酸釋放到細胞外間隙中，刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體，使細

胞外的鈣離子進入神經元內，激活NOS，使神經元產生和釋放的NO增多。局灶性

腦缺血時，腦內也產生大量的NO。NO與O2反應，形成NO造成腦損害。動物實驗表

明，如果在動物腦缺血前給予SOD，可顯著減少腦組織的梗死體積。但過量的NOS抑

制劑也可抑制腦血管內皮的NOS活性，使內皮細胞產生的NO減少，阻礙了腦血管擴

張，并減少了對血小板粘附抑制作用，反而加重腦損傷。



4.NO的臨床應用

如前所述，目前臨床應用NO主要是采用吸入NO的方法來治療患者〔13〕。吸入

前，NO氣體應與N2預混成(100～1000)×10－12mol/L的濃度貯于鋼瓶中

，使用前盡量縮短NO與O2的接觸時間，以減少NO2的生成，新鮮的Na2CO3可吸收

NO2，使其濃度降低。NO具有高度親脂性，吸入NO不僅可直接到達肺泡產生血管

舒張作用，而且可穿過支氣管上皮屏障，到達支氣管平滑肌從而使其舒張。Dupu

y等〔14〕的研究證實，對乙酰甲膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣豚鼠吸入（5～300）×

10－12mol/L的NO，其氣道痙攣可以逆轉，并具有劑量依賴性。進一步的研

究表明，霧化吸入可釋放NO的S-硝基-N-甲基青霉胺也可使氣道阻力下降。Foube

rt等〔15〕給哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者及健康對照組吸入80×10－

12mol/L的NO，發(fā)現(xiàn)哮喘組氣道反應性降低，而COPD組及健康對照組則無此發(fā)現(xiàn)

。上述研究雖表明吸入NO有舒張支氣管和降低氣道阻力作用，但吸入高濃度NO則

可產生毒性反應。這主要因為NO可與氧結合形成二氧化氮（NO2），后者有很強

毒性作用。實驗表明NO2濃度>50×10－12mol/L可立即引起肺水腫；如果NO

>5000×10－12mol/L時，NO還可與血紅蛋白迅速結合形成高鐵血紅蛋白血

癥，并使表面活性物質失活引起嚴重肺水腫。吸入低濃度（<50×10－12mol/

L）NO幾乎無毒性反應，當吸入濃度<10×10－12mol/L時，血紅蛋白與NO結合

者占0.13%，所形成的高鐵血紅蛋白占0.2%。給兔吸入43×10－12mol/L的

NO和3.6×10－12mol/L的NO2(連續(xù)6日)后，光鏡下未見肺水腫；給小鼠吸

入10×10－12mol/L的NO，6個月后未見高鐵血紅蛋白含量升高，但可見脾臟

增大和膽紅素輕度增高。因此美國職業(yè)安全健康署規(guī)定工作時NO濃度應低于25×1

0－12mol/L，目前治療患者時推薦吸入NO濃度應<50×10－12mol/L。

5.結論與展望

綜上所述，NO是一種重要的病理生理因子，由于NO的兩面性作用使其在急危重癥疾

病的發(fā)病及治療中具有重要意義，因而越來越受到重視。低濃度NO具有對血管、

支氣管平滑肌的舒張作用，高濃度NO具有細胞毒性作用，表現(xiàn)為與血紅蛋白結合

生成高鐵血紅蛋白血癥及使肺泡表面物質失活，細胞功能變性壞死，DNA脫氨基等

。目前在NO研究中仍有許多問題需要解決，如：(1)一定濃度的NO具有舒張血管、

支氣管平滑肌作用，高濃度則產生組織及細胞毒性作用，在治療中，如何使吸入

NO濃度達到最有效最安全的濃度，摒除其毒性作用。(2)如何尋找一種選擇性抑制

i-NOS的物質，使體內NO產生適量并發(fā)揮生理作用。(3)闡明NO與疾病發(fā)病過程中炎

細胞介質和細胞因子之間的關系，確定NO在發(fā)病機制中的地位。相信隨著對NO研究

的不斷進展，這些問題會逐步得到解決，從而為急診醫(yī)學領域的急危重癥疾病的

研究和預防治療提供新的思路。

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