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醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文

阿片以及合成的各種阿片類活性堿用于止痛已有近千年的歷史，至七十年代，

人們發(fā)現(xiàn)了廣泛存在于神經(jīng)組織中的阿片受體，以及幾種內(nèi)源性的阿片樣肽類，如

內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽等。在體外循環(huán)心臟手術(shù)中，內(nèi)啡肽系統(tǒng)參予機(jī)體的神經(jīng)

內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，影響機(jī)體的免疫功能、心血管反應(yīng)和呼吸功能等。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)

從七十年代開始，Gilbert等發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)能引起機(jī)體特殊部位分泌多種內(nèi)源

性阿片肽，并與不同的受體結(jié)合。經(jīng)過不斷努力，目前共發(fā)現(xiàn)了五種阿片受體，分

別是μ受體、δ受體、κ受體、σ受體和ε受體，其中μ受體又分為μ1和μ2受體

。這些受體分布在痛覺傳導(dǎo)區(qū)以及與情緒和行為有關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周

圍灰質(zhì)、內(nèi)側(cè)丘腦、杏仁核和脊髓膠質(zhì)區(qū)。這些復(fù)雜的受體可以被不同的激動(dòng)劑激

活，產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。例如主要分布于腦干的μ受體被嗎啡激活后，可產(chǎn)生鎮(zhèn)

痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大腦皮質(zhì)的κ受體只產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用而不抑制呼

吸[1]。

與阿片受體發(fā)生特異性結(jié)合的內(nèi)源性肽類物質(zhì)有內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽，它

們廣泛存在于腦、垂體、胎盤、胃腸道和血漿中，表現(xiàn)出明顯的阿片活性，并參予

與性格、情緒和行為有關(guān)的腦功能活動(dòng)。內(nèi)啡肽有α、β、γ、δ四種類型。其中

β內(nèi)啡肽大量存在于垂體中。腦啡肽是內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)中兩種特殊的五肽化合物

：亮氨酸和甲硫氨酸腦啡肽，含有與嗎啡相似的活性基團(tuán)。在離體突觸阿片結(jié)合測(cè)

定中，腦啡肽、α內(nèi)啡肽和γ內(nèi)啡肽具有同嗎啡一樣的活性，而β內(nèi)啡肽的活性則

5～10倍于嗎啡。內(nèi)啡肽的鎮(zhèn)痛作用只在大腦內(nèi)給予時(shí)方能見到，但尚未證實(shí)外周

給藥是否有鎮(zhèn)痛活性。內(nèi)源性肽類物質(zhì)、阿片受體和內(nèi)啡肽神經(jīng)元共同組成了內(nèi)啡

肽系統(tǒng)。

八十年代，根據(jù)免疫學(xué)分析，人們搞清了三個(gè)內(nèi)源性肽類物質(zhì)前體分子的DNA

序列[2]，分別命名為腦啡肽原、ACTH/內(nèi)啡肽原和強(qiáng)啡肽原。與典型的肽激素相

似，阿片類前體無生物活性，依靠酶分解轉(zhuǎn)化才能產(chǎn)生具有活性的分子。所有天然

內(nèi)啡肽的始端都有四個(gè)相同的氨基酸，即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。

各種內(nèi)啡肽性質(zhì)的不同，反映出除這部分以外其它結(jié)構(gòu)的延伸。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)與應(yīng)激反應(yīng)

心臟手術(shù)是很強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)過程[3]，麻醉、疼痛、體外循環(huán)非生理性灌注、

血流動(dòng)力學(xué)的改變、低溫、血液稀釋、血液與異物表面的接觸、肝素化等一系列刺

激均會(huì)影響機(jī)體的神經(jīng)體液反應(yīng)，引起應(yīng)激激素的分泌增多，導(dǎo)致機(jī)體生理功能的

改變。如何調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的程度，是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。

Hynyne等[4]發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)心臟手術(shù)中血漿的β-內(nèi)啡肽的水平增高；Lacoume

nta等[5]同時(shí)測(cè)定了體外循環(huán)過程中的β-內(nèi)啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、

生長激素（GH）、糖皮質(zhì)激素、胰島素等的水平，指出應(yīng)激反應(yīng)時(shí)激素分泌的顯著

變化。這些變化在麻醉誘導(dǎo)、切皮時(shí)以及體外循環(huán)中達(dá)到高峰，術(shù)后可逐漸恢復(fù)。

Guillemin等[6]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)引起應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，β-內(nèi)啡肽合成增多的同時(shí)伴有

ACTH的分泌。β-內(nèi)啡肽和ACTH均來源于垂體，受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CR

F）的調(diào)節(jié)，并受腎上腺的反饋控制。CRF、β-內(nèi)啡肽和ACTH均自律性地保持內(nèi)穩(wěn)

態(tài)的穩(wěn)定和調(diào)控疼痛。Bloom的研究表明[6]，腦啡肽在腦內(nèi)的存在比內(nèi)啡肽更為廣

泛，它與β-內(nèi)啡肽的濃度無相關(guān)關(guān)系。

因?yàn)閮?nèi)啡肽調(diào)節(jié)應(yīng)激引起的鎮(zhèn)痛狀態(tài)，所以可以用以血漿內(nèi)啡肽水平來推斷中

樞類阿片通路活性的大致情況。手術(shù)創(chuàng)傷后臨床上的疼痛程度可以用測(cè)定血漿內(nèi)啡

肽判定。但由于許多內(nèi)啡肽系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)成分以及各部位的復(fù)雜排列，所以用簡單的

方法難以進(jìn)行解釋。目前使用的β-內(nèi)啡肽的放射免疫分析法可以測(cè)定β-內(nèi)啡肽的

免疫活性，但需要排除β-促脂素等的交叉反應(yīng)[5]。

應(yīng)激反應(yīng)中，內(nèi)源性類阿片肽自身產(chǎn)生許多生物效應(yīng)，同時(shí)調(diào)節(jié)著許多激素的

反應(yīng)。Roger等[6]認(rèn)為β-內(nèi)啡肽可以刺激GH、催乳素、血管加壓素（AVP）、胰高

血糖素和胰島素的分泌，抑制生長抑素的分泌。這些效應(yīng)不是直接作用于垂體而產(chǎn)

生的，是通過影響下丘腦的傳入神經(jīng)而起作用的。

外源性的阿片類物質(zhì)可作用于阿片受體，通過負(fù)反饋的調(diào)節(jié)來減少內(nèi)源性阿片

物質(zhì)的分泌。嗎啡可以通過抑制內(nèi)啡肽通路來減弱手術(shù)引起的激素和自主神經(jīng)反應(yīng)

，減弱傷害性刺激經(jīng)傳入通路抵達(dá)下丘腦，并在應(yīng)激狀態(tài)下抑制垂體和腎上腺激素

的釋放。例如應(yīng)激反應(yīng)使人體的血漿GH水平增高，如果事先使用阿片制劑治療則人

體的血漿GH就減少，從而降低了手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)與免疫作用

近年來應(yīng)激激素以免疫系統(tǒng)作為標(biāo)靶已逐步引起重視[2]。手術(shù)或創(chuàng)傷后，患

者常出現(xiàn)免疫功能的紊亂，這可能與內(nèi)啡肽有一定關(guān)系。Shavit等指出，白細(xì)胞代

謝產(chǎn)物能直接刺激垂體ACTH和β-內(nèi)啡肽的釋放，阿片制劑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)

影響機(jī)體免疫功能，從而提出了免疫-阿片類物質(zhì)相互作用的理論。

阿片制劑和類阿片物質(zhì)可與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和補(bǔ)體相結(jié)合，目前

ACTH和類阿片物質(zhì)已在淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板中檢出。白細(xì)胞干擾

素雖不能從類阿片物質(zhì)前體因子中衍生，但在結(jié)構(gòu)上與其十分相似，并具有類阿片

肽或ACTH相似的生物效應(yīng)。在離體試驗(yàn)中阿片類

藥物會(huì)影響免疫功能的測(cè)定，而在體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，如果注用阿片制劑或其他拮抗

藥也能改變免疫過程和結(jié)果。

對(duì)異物抗原敏感的免疫系統(tǒng)能激發(fā)神經(jīng)-內(nèi)分泌的一系列連鎖反應(yīng)。在這個(gè)過

程中阿片類物質(zhì)也起著作用，甚至由此而造成感染性休克。目前臨床已應(yīng)用納洛酮

治療臨床感染性休克，顯示了一定的療效。

類阿片物質(zhì)與心血管、呼吸反應(yīng)

阿片類藥物對(duì)心血管的反應(yīng)已有大量研究報(bào)道[2]，Randich等指出心血管功能

的系統(tǒng)調(diào)節(jié)是和疼痛感覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)緊密相連的。將類阿片肽注入腦內(nèi)可導(dǎo)致長時(shí)間

的心動(dòng)過緩，這可能與迷走神經(jīng)受興奮有關(guān)。嗎啡有抗室顫的作用，并同時(shí)出現(xiàn)迷

走神經(jīng)作用，給予阿托品或迷走神經(jīng)切斷術(shù)后這種保護(hù)作用就消失。芬太尼也有抗

室顫作用，特別是當(dāng)應(yīng)激反應(yīng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，但這種作用也可被迷走神經(jīng)的

切斷術(shù)所解除。

研究證實(shí)：休克時(shí)心血管功能障礙很可能是由于β-內(nèi)啡肽作用于中樞神經(jīng)系

統(tǒng)的阿片受體所致。在外周使用阿片受體拮抗藥如納洛酮能增強(qiáng)心肌變力變時(shí)性能

，特別是在由交感傳出維持血壓的情況下更是如此。阿片類藥物能抑制P物質(zhì)、多

巴胺以及去甲腎上腺素的釋放，反映了它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)許多部位的作用。

阿片類藥物抑制呼吸，會(huì)延長手術(shù)后患者的置管時(shí)間。硬膜外給阿片類藥物后

，可能發(fā)生遲發(fā)性呼吸抑制，這是阿片與延髓和腦橋呼吸傳導(dǎo)通路作用的結(jié)果，與

心血管調(diào)節(jié)的其它整合部位也有關(guān)系。向腦內(nèi)注入類阿片肽，血壓、心率和呼吸同

時(shí)發(fā)生改變。嗎啡作為μ激動(dòng)藥對(duì)呼吸的抑制最明顯，并與劑量成正比，潮氣量下

降，大劑量時(shí)呼吸頻率才受到影響，對(duì)CO2的敏感性降低。阿片類藥物還抑制缺氧

反應(yīng)，甚至到無反應(yīng)的程度。

內(nèi)啡肽系統(tǒng)與心臟手術(shù)

有關(guān)體外循環(huán)心臟手術(shù)中內(nèi)啡肽系統(tǒng)的變化目前正在進(jìn)一步研究中。多數(shù)研究

表明體外循環(huán)中內(nèi)啡肽處于一個(gè)高水平狀態(tài)[7]，與手術(shù)前后存在顯著的差異。同

時(shí)伴有其它應(yīng)激激素的分泌增多。由于體外循環(huán)中多因素的影響，如血容量的變化

、血流動(dòng)力學(xué)的改變、血液稀釋減弱激素的活性、乳酸堆積、輸入庫血等，造成各

激素分泌無相關(guān)性[5]。單用阿片類藥物或加大劑量不可能完全抑制激素的分泌，

阿片制劑結(jié)合特異性的激素阻滯劑如生長抑素有助于減輕應(yīng)激反應(yīng)[8]。Howie等[

9]給心臟手術(shù)的患者術(shù)前口服氯壓定可以減少術(shù)中阿片藥物的用量，患者術(shù)后清醒

較早，但對(duì)體外循環(huán)中β-內(nèi)啡肽的濃度無影響。

Heydorn等[10]指出應(yīng)激導(dǎo)致的冠脈痙攣會(huì)增加心肌的需氧量，是造成心肌缺

氧的原因之一。應(yīng)激激素的增多也可能導(dǎo)致心肌的缺氧加劇，這是否與內(nèi)啡肽的增

多有關(guān)尚無定論。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，正常灌注壓、低流量灌注和低壓灌注條件下，內(nèi)啡

肽的增多并無差異，但低壓灌注組的心室功能下降最明顯，且不能用納洛酮來改善

心肌功能的狀況。

總之，對(duì)內(nèi)啡肽系統(tǒng)在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的生理學(xué)和功能還有很多問題需要

進(jìn)一步闡明，在手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)中內(nèi)啡肽充當(dāng)著重要的角色，需要人們更多的認(rèn)識(shí)。

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