機(jī)體生物節(jié)律性和合理用藥
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人們用藥的目的是為了防病治病，維持自身的身體健康以保持時(shí)代生生不息。為了使藥物獲得滿(mǎn)意的治療效果，最大限度地提高療效，把不良反應(yīng)控制在最小范圍，不僅要注意用藥種類(lèi)的選擇，而且要根據(jù)每個(gè)患者的各種生理特性，對(duì)藥物的劑量、給藥間隔時(shí)間及次數(shù)調(diào)節(jié)，即根據(jù)機(jī)體生物節(jié)律性特點(diǎn)合理使用藥物。
生物節(jié)律主要指一切生物以日為周期的近日節(jié)律性，又稱(chēng)晝夜節(jié)律，人的生物節(jié)律在24h內(nèi)有不同的變化，如體溫、血糖含量、基礎(chǔ)代謝、激素分泌、酶的活性等。用藥的目的在于防病治病，因此在認(rèn)識(shí)晝夜節(jié)律性的前提下根據(jù)這些生物節(jié)律設(shè)計(jì)藥物的治療方案，才有可能最大限度地提高療效使不良反應(yīng)減少到最小。
1機(jī)體節(jié)律對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響
許多藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生變化。茶堿作為一種非特異性的磷酸二酯酶抑制劑，用于支氣管哮喘的治療已有數(shù)十年的歷史，因其有效血藥濃度范圍較窄，故宜進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明口服氨茶堿因給藥時(shí)間不同，消化道吸收速度表現(xiàn)也不同:有日間活動(dòng)、夜間休息生活規(guī)律，健康成年男子9點(diǎn)或21點(diǎn)口服氨茶堿125mg（茶堿100mg）,9點(diǎn)用藥與21點(diǎn)用藥比較血中茶堿濃度的tmax顯著縮短，Cmax明顯提高。表明茶堿9點(diǎn)用藥吸收快［1］。
機(jī)體生物節(jié)律也影響到藥物的分布及與血漿蛋白的結(jié)合。如健康正常成年人一次口服地西泮，9點(diǎn)用藥比21點(diǎn)用藥，Cmax明顯增高且tmax明顯縮短。但t1/2及AUC0-∞完全沒(méi)有差別。并且同時(shí)觀察到絕食時(shí)胃內(nèi)幾乎沒(méi)有食物的狀態(tài)下經(jīng)口服給藥時(shí)，因給藥時(shí)間的不同引起的藥物動(dòng)態(tài)差別不消失。絕食時(shí)靜脈給藥5mg地西泮9點(diǎn)給藥組一直到靜注4h血中總地西泮濃度都明顯增高，且此段時(shí)間的血漿蛋白結(jié)合率9時(shí)給藥組明顯升高［1］。由此表明，Cmax的變化與血漿中地西泮的蛋白結(jié)合率比變化有關(guān)，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律性相關(guān)。
機(jī)體節(jié)律性同樣影響到藥物的代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告證明藥物代謝酶具有晝夜節(jié)律性，藥物的肝臟代謝具有晝夜節(jié)律性。如抗腫瘤藥白消安的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類(lèi)藥物代謝的主要在肝臟，因此血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。
由于尿的pH值有晝夜節(jié)律性，所以像水楊酸類(lèi)、阿司匹林等依賴(lài)尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。阿司匹林在早6點(diǎn)口服，體內(nèi)消除慢、半衰期長(zhǎng)、藥效高，下午6~10時(shí)給藥療效較差。
2機(jī)體的生物節(jié)律對(duì)藥物效應(yīng)性及毒性的影響
機(jī)體的節(jié)律性不僅對(duì)藥動(dòng)學(xué)方面有影響，對(duì)藥物的作用效果、毒性也有影響。降血脂藥羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類(lèi)）抑制肝臟合成膽固醇限速酶的活性，使膽固醇合成受阻，血漿膽固醇濃度降低，同時(shí)肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-Receptor）活性亢進(jìn)，促使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。膽固醇的合成受機(jī)體節(jié)律性的影響，夜間合成增加，對(duì)比實(shí)驗(yàn)證明，晚飯后給藥，降低血清膽固醇作用強(qiáng)，與機(jī)體節(jié)律性相符。機(jī)體生物節(jié)律性表現(xiàn)在藥物毒性方面也很明顯。如茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間最小而白晝（12~16時(shí)）最大。毒毛旋花子甙K對(duì)豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨最大［1］。
3某些藥物的時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)及合理應(yīng)用
3.1腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)腎上腺素皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性是相當(dāng)明顯而恒定的，每日上午8~10時(shí)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時(shí)為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。如果在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(shí)一次給藥，則對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度要比通常平均分3~4次的給藥方法輕得多。如果在夜間低潮時(shí)給藥，則嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放，而使第二天仍處于很低的水平。如果皮質(zhì)激素用量過(guò)大，對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2天，至第3個(gè)周期方能恢復(fù)正常節(jié)律。因此，長(zhǎng)期服用皮質(zhì)激素的患者可以采用每日晨給藥法，即每晨7~8時(shí)一次給藥，用短時(shí)間作用的可的松、氫化可的松等；或隔晨給藥法，即每隔1日，早晨7~8時(shí)一次給藥，應(yīng)用中效的強(qiáng)地松，強(qiáng)地松龍等。如此與每日分次給藥相比，可使副作用降至最低。然而，若應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療由于腎上腺素增生而導(dǎo)致雄激素分泌過(guò)多的腎上腺性征異常癥患者時(shí)，為了抑制腦垂體分泌ACTH,則必須采用與上述相反的分次給藥方法。
3.2胰島素的應(yīng)用胰島素的降血糖作用，不論對(duì)正常或糖尿病患者都有晝夜節(jié)律性，即上午（峰值時(shí)為10時(shí)）的作用較下午強(qiáng)。因糖尿病患者的致糖尿病因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值，其作用增強(qiáng)的程度較胰島素早晨所增強(qiáng)的程度更大。故糖尿病患者早晨應(yīng)用胰島素其量仍需大一些。
3.3抗哮喘類(lèi)藥物茶堿類(lèi)藥物9點(diǎn)服藥吸收快，而晚9點(diǎn)服藥吸收慢。由于黎明前（早晨4時(shí)左右）血中腎上腺素濃度，cAMP濃度底下，而組胺濃度增高，故此時(shí)呼吸功能下降。支氣管哮喘患者多半是黎明前加重的夜間發(fā)作型，根據(jù)這一特點(diǎn)，可采用日低夜高的給藥劑量。例如對(duì)慢性阻塞性肺炎的患者，可于上午8時(shí)服茶堿緩釋片250mg，晚8時(shí)服500mg可使茶堿的白天、夜間血藥濃度分別在10.4μg/ml和12.7μg/ml［1］，有效血藥濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)，臨床效果好而不良反應(yīng)較輕。其他抗哮喘藥如間羥喘寧（早8時(shí)5mg、晚8時(shí)10mg口服）、沙丁胺醇緩釋片（臨睡服用16μg）也可獲得滿(mǎn)意療效。
3.4抗癌類(lèi)藥物實(shí)驗(yàn)證明，上午10時(shí)是抗癌藥物使用的最佳時(shí)間，因?yàn)榘┘?xì)胞的DNA在每天上午10點(diǎn)生長(zhǎng)速度最快，晚10~11時(shí)生長(zhǎng)速度最慢，而正常人的細(xì)胞在早4時(shí)生長(zhǎng)最快?？拱┧帲ㄈ绨⑻前眨┎捎闷鸱浇o藥，將最高劑量的中點(diǎn)安排在早晨9點(diǎn)30分，能取得較高療效，而且可以使毒性降低，提高治療指數(shù)。用阿霉素治療小鼠艾氏腹水癌，若在中午12點(diǎn)給藥則存活期較常規(guī)用藥延長(zhǎng)，若在夜間給藥則存活期反而縮短［1］。
3.5阿司匹林研究報(bào)道，隔日口服阿司匹林325mg可以明顯抑制上午6~9時(shí)心肌梗死的發(fā)作高峰，使這一期間的發(fā)作明顯降低。而其阿司匹林的降低血小板聚集作用無(wú)時(shí)間節(jié)律性，即在24h的任意時(shí)刻都具有完全相同的作用。
3.6硝苯地平對(duì)心絞痛發(fā)作表現(xiàn)的晝夜節(jié)律影響存在一定差別，日平均劑量80mg的硝苯地平對(duì)心電圖心肌缺血有明顯的改善作用，幾乎可完全取消通常于上午6~12時(shí)發(fā)作的心肌缺血高峰，對(duì)下午21~24時(shí)的心肌缺血也有一定的改善作用，但強(qiáng)度明顯不如前者。硝苯地平對(duì)血壓的晝夜波動(dòng)性影響較強(qiáng)，口服20~60mg，每日2次，可有效降低血壓，并可明顯控制血壓的節(jié)律性波動(dòng)，但不影響心率的晝夜節(jié)律。
3.7抗炎類(lèi)藥物消炎痛常用于治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其抗感染作用早7~8時(shí)給藥作用最強(qiáng)，晚7~8時(shí)給藥作用最弱。同樣劑量早8時(shí)與晚8時(shí)給藥所產(chǎn)生的作用相差較大。消炎痛常有副作用，為使患者易于耐受，可考慮早晚分服，夜間酌增劑量，而不宜將每日劑量平均分配服藥。
3.8鐵劑在下午7時(shí)服用與上午7時(shí)服用相比，其吸收率可增加1倍，臨床上每晚服用0.3~0.6g可收到滿(mǎn)意療效。
3.9地高辛不同時(shí)間內(nèi)給藥，24h內(nèi)均有兩個(gè)吸收峰，第一峰一般在2h出現(xiàn)，第二峰一般在8h后出現(xiàn)，從相對(duì)生物利用度看，早8點(diǎn)服藥最佳，下午4時(shí)最差。
3.10抗組胺藥賽庚啶對(duì)變態(tài)反應(yīng)的抑制作用，早7時(shí)給藥抑制變態(tài)反應(yīng)長(zhǎng)達(dá)15~17h，而晚上7時(shí)給藥僅能抑制6~8h。
3.11利多卡因上午7時(shí)前臂皮內(nèi)注射，其局部麻醉作用可維持20min，而在下午3時(shí)注射可維持52min，晚上11時(shí)注射又下降至25min。
3.12三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替林9時(shí)與21時(shí)一次口服給藥比較：血中阿米替林tmax縮短，Cmax升高，其鎮(zhèn)靜與唾液量減少等末梢抗膽堿作用，9時(shí)給藥較強(qiáng)。因三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥半衰期（t1/2為9~36h）較長(zhǎng)，故可采用每日1次睡前服藥的方法，以減少副作用。
［參考文獻(xiàn)］
1徐淑云.臨床藥理學(xué)，第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005，146-151
