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本文就現(xiàn)在國內(nèi)外腦梗死溶栓治療的新希望做一扼要綜述。

1.溶栓治療的時間窗[3]缺血腦構(gòu)造的病理毀傷呈漸進性生長,因此溶栓機遇偶然間限度，即時間窗。Astrup即是1981年提有缺血半暗帶理論為時間窗的存在提供了理論基矗該理論以為缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一個動態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)化歷程，如果能實時規(guī)復(fù)血供，缺血半暗區(qū)的大部分腦細胞可以制止缺血性壞死。但時間窗照舊現(xiàn)在國內(nèi)外學(xué)術(shù)界爭論的焦點，至今不能統(tǒng)一。近來應(yīng)用核磁掃描成像（MRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等研究以為3-6小時內(nèi)溶栓治療黑白常有用的[1]。

靜脈溶栓時間窗為6小時；PROACTⅡ（ProlyseinAcuteCerebralThromboembolismⅡ）試驗計劃動脈內(nèi)溶栓時間窗為6小時。比力上述試驗效果發(fā)明:時間窗為6小時的溶栓出血率略高于3小時，但無顯著性差異。差異個體對缺血的耐受本事差異，故時間窗有個體差異[4]?，F(xiàn)在以為，頸動脈腦梗死動脈溶栓治療的時間窗為3-6小時；基底節(jié)動脈、大腦后循環(huán)的梗死和側(cè)枝循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以適當(dāng)延伸時間窗[5，6]。Hill指出：“時間即是大腦，時間即是生命。”

2.溶栓治療的重要要領(lǐng)

2.1靜脈溶栓[7]靜脈推注或靜脈滴注照舊現(xiàn)在國內(nèi)外應(yīng)用最普遍的溶栓要領(lǐng)。靜脈溶栓要求的技能配置簡略、方便快捷、操作技能容易掌握、創(chuàng)傷相對較孝可在短時間內(nèi)完成、用度較低、患者易于繼承。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對纖溶體系影響大，出血較多，尤其對大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比力適當(dāng)彌散性微血栓的溶栓。2.2動脈內(nèi)溶栓治療2.2.1超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療：動脈溶栓的一樣平常要領(lǐng)是采用Seldinger技能穿刺股動脈或頸動脈，借助DSA圖像示蹤，將微導(dǎo)管導(dǎo)航進入腦血管，可舉行超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療[1][5]。大腦中動脈是高度特異性的、易形成血栓栓塞的部位，在腦梗發(fā)作6小時內(nèi)施舉措脈內(nèi)溶栓，能夠在腦構(gòu)造不行逆性毀傷之前對缺血性腦構(gòu)造舉行缺血再貫注，從而改進腦梗的預(yù)后[1][8]。超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療用藥劑量孝局部藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時間短、對纖溶體系影響孝時間窗長，較為適當(dāng)大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術(shù)后暫不適宜靜脈溶栓的患者[6][7]。但動脈溶栓需要DSA等昂貴的檢查配置、操作龐大、耗時長、需訓(xùn)練有素的加入和神經(jīng)?？漆t(yī)師的配合，這使得動脈溶栓難以在更多醫(yī)院開展，以致許多切合條件的病人也不能實時被施舉措脈溶栓治療[6][7]。近來幾年的研究證明腦梗死動脈內(nèi)溶栓較靜脈內(nèi)溶栓的血管再通率高，為55-78%。憑據(jù)RejaneC[6]等對1988年至2002年的27個動脈溶栓試驗的總結(jié)（其中包括852例動脈溶栓患者和100例比力患者），再通率較高為72.2%，殞命率較低（27.2%:40%），癥狀性顱內(nèi)出血率略高（9.5%:9.3%）。結(jié)論以為：腦梗死動脈溶栓的臨床療效顯著。動脈溶栓組較比力組有較好的預(yù)后，再通率較高(72.2%)；殞命率較低（27.2%:40%）。2.2.2動脈溶栓輔以機器性的血栓破碎術(shù)[9][10]：外洋最新研究的動脈溶栓資助血管內(nèi)機器性裝置，在注入溶栓劑的同時實驗機器性血栓破碎術(shù)，并把溶解的血栓抽吸出來。搪塞病情緊張即NIHSS（NationalInstitutesofHealthStrokeScale）評分≥16，時間窗凌駕3小時，近期有過大手術(shù)史，不適當(dāng)靜脈溶栓，腦CT表現(xiàn)大腦中動脈的窒息面積小于1/3的病例，可以思量用動脈溶栓，如血管欠亨可以再輔以機器性血栓破碎的要領(lǐng)。用Reteplase，以1U/5min的速率動脈內(nèi)注入，最大劑量4U。當(dāng)輸入2U后，如果仍然有部分阻塞或完全阻塞的，開始施行機器性血栓破碎術(shù)，并憑據(jù)溶栓的效果思量是否增長劑量。這種要領(lǐng)可以增長腦梗的再通率和臨床治療效果。重要利益是溶栓藥的劑量小，腦出血的傷害性低落。Barnwell等動脈輸入UK輔以機器性的血栓破碎術(shù)的研究效果以為，69%的病人48小時NIHSS評分低落4分以上，Ringer等動脈溶栓術(shù)后輔以血管擴張術(shù)研究效果30天的NIHSS評分均勻低落7.0±14.2。Yonyama等在動脈溶栓后輔以血管擴張術(shù)可以前進再通率，沒有腦出血孕育發(fā)生，還可以激活人體內(nèi)在的溶栓體系，尤其是受累血管的長途部位。2.2.3動、靜脈團結(jié)溶栓[4][11]：由于靜脈溶栓對頸動脈或大腦中動脈等大血管梗死的再通率較低，現(xiàn)在主張選擇動脈內(nèi)溶栓，但動脈內(nèi)溶栓的操作龐大，耗時較長，以致會在操作中錯過最佳溶栓時間窗。近來EMSBridging（EmergencyManagementofStrokeBridging）試驗計劃溶栓方案為動、靜團結(jié)溶栓治療與單獨動脈溶栓比力。即病人頸動脈或大腦中動脈腦梗死后，先用rtPA（0.6mg/kg）靜脈滴注，若病人癥狀無顯著改進，行MRI掃描確定有梗死異常轉(zhuǎn)變之后，再行血管造影找到血栓阻塞的部位，隨后應(yīng)用rtPA（0.3mg/kg）或Pro-UK（750,000U）進舉措脈溶栓。該試驗入選病人17例，血管造影TIMI3級開通為6/11，比力組為1/10；顱內(nèi)出血率為4.4%，低于NINDS臨床試驗報道的出血率。Robert等1998年9月到1999年在EMSBridging試驗之后計劃消息脈團結(jié)溶栓試驗方案為消息脈的rtPA給藥的總劑量為0.9mg/kg，首先靜脈溶栓以0.6mg/kg盤算，先靜脈推注總量的15%，剩余的劑量（85%）在30分鐘內(nèi)靜滴；隨后的局部動脈溶栓用rtPA0.3mg/kg或24mg（微導(dǎo)管動脈先給藥2-5mg，然后以10mg/h的速率推藥，2小時內(nèi)完成）。入選20個病情較重NIHSS評分為13-31頸動脈梗死的病人。效果有65%的病人MRS（ModifiedRankinScale）評分為0-2（注：<2分為有輕細或無神經(jīng)功效停滯），1例因孕育發(fā)生顱內(nèi)出血而殞命。效果評釋，短時間內(nèi)用消息脈溶栓（IV/IA）治療急性頸內(nèi)動脈梗死可以前進血管再通率，但還需要進一步的臨床試驗來探索和證實。2.3溶栓團結(jié)血管內(nèi)超聲波治療[10]近來外洋文獻報道引用血管內(nèi)超聲波配合動脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，開真?zhèn)€效果表現(xiàn)這種團結(jié)治療可以加快血栓溶解和實現(xiàn)腦缺血再貫注。成為一項新的研究偏向，值得進一步大規(guī)模的臨床試驗來證實。3.溶栓藥物現(xiàn)有的溶栓藥物都是議決激活人體內(nèi)在纖溶體系而起作用，隨著溶栓藥物研究的不停希望，已經(jīng)或正在開發(fā)的第二代以致第三代具有纖維卵白特異性更強的溶栓藥物，為急性腦梗死的溶栓治療帶來了新盼望，以下扼要先容現(xiàn)在國內(nèi)外用于腦梗死溶栓治療的藥物3.1尿激酶（UK）尿激酶（UK）是現(xiàn)在國內(nèi)溶栓最常用的溶栓藥物，它是一種卵白水解酶，呈雙鏈型。既可裂解血栓外貌的纖維卵白，又可裂解游離于血液中的纖維卵白，破壞凝血體系，在臨床上出血并發(fā)癥較多。我國“九五”攻關(guān)課題“急性腦梗死（6h以內(nèi)）的靜脈溶栓治療”的第二階段為多中心、隨機、雙盲、慰藉劑比力的臨床研究[12]，評價國產(chǎn)尿激酶（UK）治療超早期急性腦梗死的療效。天下51個中心，入選511例病人，465例切合條件進入療效闡發(fā)，分A、B、C三組。其中A組為治療組，用UK150萬U溶于100-200ml生理鹽水靜脈滴注；B組，為治療組，用UK100萬U，用法同前；C組，為慰藉劑生理鹽水100-200ml滴注。試驗效果，（1）采用歐洲卒中量表（ESS），A、B兩組溶栓后的ESS分值迅速增長，至90d時差異最顯著，與比力組成顯著差異（P=0.02）；（2）腦出血孕育發(fā)生率，A組21/155(13.55%)，B組14/162(8.65%)，C組10/148(6.76%)；（3）殞命率：A組16例(9.14%);B組19例(10.73%)；C組10例(6.10%)；（4）致殘率：將ESS得分＜50分定為殘疾，則3個月后（90d）的致殘率分別為，A組7例(5.34%)，B組9例(6.57%)，C組18例(14.06%)，三組間差異顯著（P=0.034）。因此，“采用人尿提取的尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有用的，用量以150萬U優(yōu)于100萬U，如果嚴(yán)酷掌握順應(yīng)征，該療法相對較為清靜”[12]。3.2鏈激酶(SK)SK是從C組β溶血性鏈球菌作育歷程中孕育發(fā)生，它不直接激活纖溶酶原，而是議決形成1:1的SK纖維卵白溶解原復(fù)合物再使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，SK因其具有抗原性。外洋多個研究中心曾用SK舉行腦梗死急性期治療，其中意大利、歐洲和澳大利亞等試驗組[13]，分別選取622例、310例和340例患者，均在發(fā)病4-6h內(nèi)，靜脈賜與SK1.5MIU，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林；效果表現(xiàn)，治療組較比力組癥狀無顯著改進，而腦出血的孕育發(fā)生率和病死率卻顯著高于比力組。因此SK不宜用于腦梗死的溶栓治療。美國心臟學(xué)會和神經(jīng)學(xué)會照料委員會對急性缺血性腦梗死的治療提倡中不推薦SK溶栓，國內(nèi)的經(jīng)驗亦云云。3.3重組構(gòu)造型纖溶酶原激活劑（rtPA）tPA由血管內(nèi)皮細胞孕育發(fā)生的，它可以激活纖溶酶原進而促進纖維卵白的降解，是特異性的纖維卵白溶解劑。rtPA有Alteplase和Retavase兩種，Alteplase是用重組技能從哺乳動物細胞中提取出來的，而Retavase是用重組技能從大腸桿菌中提取出來的。二者相比，后者與纖維卵白有較弱的親和力[7]。NINDS于1995年完成用t-PA靜脈內(nèi)溶栓與慰藉劑比力試驗，治療發(fā)病在3小時內(nèi)的急性腦梗死，隨機入組624例病人。臨床方案:tPA0.9mg/kg（最大90mg）10%劑量推注，余量60分鐘內(nèi)靜脈點滴。試驗效果以為，只管tPA溶栓治療在36小時內(nèi)的顱內(nèi)出血為高達6.4%，但搪塞3-12個月的神經(jīng)體系功效規(guī)復(fù)非常顯著。NINDS以為rtPA對大多數(shù)腦梗死病人有作用，包括NIHSS評分大于20的病人，但只管評分高的病人當(dāng)時的溶栓效果可能較好，然而遠期療效較差。NIHSS評分大于20的腦梗死病人3個月內(nèi)殞命率為48%，另外21%有較緊張的神經(jīng)功效停滯（MRS評分為4或5）。同時NINDS試驗研究以為越早期溶栓，療效越好，腦梗發(fā)作后3小時靜脈內(nèi)輸入rtPA有較好的預(yù)后，但凌駕3小時靜脈內(nèi)輸入沒有顯著的上風(fēng)，而且對那些大血管阻塞的靜脈內(nèi)溶栓也沒有多大資助[14]。正是憑據(jù)該項試驗效果，美國FDA于1996年正式答應(yīng)tPA用于癥狀發(fā)作后3小時內(nèi)腦梗死的靜脈溶栓治療藥物，劑量為0.9mg/kg最大劑量為90mg。[15]3.4重組單鏈型尿激酶原（rpro-UK）重組尿激酶原（rpro-UK）[16]是由411個氨基酸殘基組成的單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，能特異地與血栓部位的纖維卵白團結(jié)，并被血栓部位存在的微量纖溶酶限定性水解成雙鏈尿激酶而出現(xiàn)活性，后者再將血栓吸附的纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶。議決一連串的酶促應(yīng)聲，rpro-UK的活性大大增長，引起血栓局部的纖溶征象，而對滿身纖溶體系活性影響較小，其特別的血栓埋頭性可淘汰滿身出血和腦出血，尿激酶原有抗血小板聚集功效可警備溶栓后再梗的形成。PROACTII計劃隨機、比力、多中心臨床試驗，在美國和加拿大45個中心舉行[17]。試驗選擇發(fā)病6小時以內(nèi)大腦中動脈梗死的病人，隨機進入動脈內(nèi)用rproUK6mg溶栓，并團結(jié)靜脈用肝素治療組，和單獨靜脈用肝素比力組。血管造影選擇了180個病人，121人繼承rpro-UK9mg動脈內(nèi)溶栓加靜脈肝素治療，59個病人進入比力組。實驗效果評判治療組和比力組90天后的MRS評分0-2分（說明有輕細或無神經(jīng)功效停滯）為40%:25%；血管造影再通率（2小時TIMI2-3級）為66%:18%；殞命率為25%:27%；24小時顱內(nèi)出血率為10%:1.8%。PROACTII試驗組得出結(jié)論以為，只管用rpro-UK動脈內(nèi)溶栓治療發(fā)病6小時內(nèi)的大腦中動脈阻塞病人時，增長了早期癥狀性顱內(nèi)出血的幾率，但顯著前進了溶栓后90天的臨床療效。4.結(jié)語溶栓治療雖然生長多年，但現(xiàn)在只有不到3-5%的腦梗死病人能夠得到溶栓治療，大多數(shù)病人因延誤凌駕時期窗而錯過最佳治療機遇。為了讓更多的腦梗死患者能夠在最短的時間內(nèi)實驗溶栓治療，除了研制更高效特異的溶栓藥物和先進的溶栓要領(lǐng)外，另外還需要解決的是：作育大量訓(xùn)練有素的神經(jīng)科醫(yī)生；對寬大民眾舉行腦卒中知識的教誨普遍；尤其是創(chuàng)建與快速搶救轉(zhuǎn)運中心相助，搜集神經(jīng)、放射、加入、照顧護士、全愈等為一體的腦卒中單元模式[1]。只有這樣才氣更普遍的開展腦梗死溶栓治療，救濟更多的患者。參考文獻1.TreibJ,GrauerMT,WoessnerR,etal.Treatmentofstrokeonanintensivestrokeunit:anovelconcept.IntensiveCareMed,2000,26:1598-1611.2.LewandowskiCA,FrankelM,TomasTA,binedIntravenousandIntra-Arterialr-TPAVersusIntra-ArterialTherapyofAcuteIschemicStrokeEmergencyManagementofStroke(EMS)BridgingTrial.Stroke,1999,30:2598-2605.3.賀茂林,陳清棠.急性腦梗死的溶栓治療時間窗及病理生理.中國危重病搶救醫(yī)學(xué).2000,12:315-317.4.MoonisM.ThrombolyticTherapyforAcuteIschemicStroke:IssuesandAnswers.NeurolIndia,2002,50:S50-S56.5.BoothRP.EndovascularInterventionInAcuteStrokeAndOcclusivevascularDisease.JacksonvilleMedicine,1998:495-496.6.LisboaRC,JovanovicBD,AlbertsMJ.AnalysisoftheSafetyandEfficacyofIntra-ArterialThrombolyticTherapyinIschemicStroke.Stroke,2002,33:2866-2871.7.BurnetteWC,NesbitGM.Intra-arterialthrombolysisforacuteischemicstroke.Eur.Radiol,2001,11:626-634.8.BendszusM,UrbachH,SolymosiL.Outcomeafterlocalintra-arterialfibrinnolysiscomparedwiththenaturalcourseofpatientswithadensemiddlecerebralarteryonearlyCT.Neuroradiology,1998,40:54-58.9.QureshiAI,SiddiquiAM,SuriMFK.AggressiveMechanicalClotDisruptionandLowdoseIntra-arterialThird-generationThromboltticAgentforischemicStroke:ApospectiveStudy.Neurosurgery,2002,51:1319-1329.10.FisherM,BrottTG.EmergingTherapiesforAcuteIschemicStrokeNewTherapiesonTrial.Stroke,2003,34:359-361.11.ErnestR,PancioliA,binedIntravenousandIntra-ArterialRecombinantTissuePlasminogenActivatorinAcuteIschemicStroke.Stroke,2000,31:2552-2557.12.陳清棠.國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組.中華神經(jīng)科雜志.2002,35:210-213.13.TheMulticenterAcuteStrokeTrial-Italy(MAST-1)Group.randomizedcontrolledtrialofstreptokinase,asprine,andcombinationofbothintreatmentofacuteischemicstroke.Lancet,1995,346(8898):1509.14.AlbersGW,BatesVE,ClarkWM.IntravenousTissue-TypePlasminogenActivatorforTreatmentofAcuteStroke,TheStandardtreatmentwithAlteplasetoReverseStroke(STARS)Study.JAMA,2000,283:1145-1150.15.CicconeA,BonitoV,DefantiCAetal.Thrombolysisforacuteischemicstroke:theproblemofconsent.NeurolSci,2001,22:339-344.16.焦建偉,茹炳根.溶栓劑研究的新希望.生物工程希望.2002,22:30-32.17.delZoppoGJ,HigashidaRT,FurlanAJ.PROACT:APhaseⅡRandomizedTrialofRecombinantPro-UrokinasebyDirectArterialDeliveryinAcuteMiddleCerebralArteryStroke.Stroke,1998,29:4-11.中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志