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本文作者：麻南李丹高付林胡蓮娜作者單位：解放軍306醫(yī)院

納入的研究概況

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)55篇，發(fā)表時(shí)間(未發(fā)表文獻(xiàn)為研究時(shí)間)為2006～2011年。經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，51篇由于研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符、重復(fù)發(fā)表或?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)等原因而被排除。最終納入4篇臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)［4-7］進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。納入的研究包括局限性黃斑水腫、彌漫性黃斑水腫及黃斑囊樣水腫的患者，各研究的樣本量為60～100眼，隨訪時(shí)間為3～9個(gè)月，病情資料連續(xù)且均在研究中依照均衡的原則進(jìn)行分組。納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分結(jié)果為3～4分，均為中、低質(zhì)量研究。4個(gè)臨床對(duì)照研究共計(jì)321眼，其中IVB組163眼，IVB/IVT組158眼，各項(xiàng)研究中兩組間研究對(duì)象的年齡、性別、糖化血紅蛋白水平及糖尿病病史等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

IVB與IVB/IVT對(duì)比治療DME的療效差異

1CMT。納入的4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了研究對(duì)象治療前和隨訪期內(nèi)的CMT，異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值I2=97%，P＜0．05，為異質(zhì)性研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者CMT降低幅度的差異為－28．72μm(95%CI，－90.68～33.25μm)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)值Z=0．91，P=0．36。故以CMT作為指標(biāo)衡量IVB和IVB/IVT治療DME的療效時(shí)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。2BCVA。納入的4篇文獻(xiàn)均報(bào)道了研究對(duì)象治療前和隨訪期內(nèi)的BCVA并換算為logMAR視力。Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值I2=92%，P＜0.05，為異質(zhì)性研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者BCVA提高幅度的差異為－0．03(95%CI，－0．14～0．09)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)值Z=0．45，P=0．65，故以BCVA作為指標(biāo)衡量IVB和IVB/IVT治療DME的療效時(shí)，兩組差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。3敏感性分析。刪除Jadad評(píng)分較低的一項(xiàng)研究［6］后，重新進(jìn)行Meta分析。以CMT作為分析指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者CMT降低幅度的差異為－14．49μm(95%CI，－87．56～58．59μm)，Z=0．39，P=0．70，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;以BCVA為分析指標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，IVB治療組與IVB/IVT治療組的患者BCVA提高幅度的差異為0．00(95%CI，－0.13～0.13)，合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)值Z=0．02，P=0.98，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與刪除前結(jié)果相同，顯示本評(píng)價(jià)結(jié)果較穩(wěn)定。4潛在的發(fā)表性偏倚。分別以CMT和BCVA為分析指標(biāo)，作倒漏斗圖，因入選研究的個(gè)數(shù)較少，分布趨勢(shì)不明顯，但倒漏斗圖顯示趨勢(shì)對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表性偏倚不大。

并發(fā)癥及其他不良反應(yīng)

納入的所有研究均記錄了隨訪期內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，包括一過(guò)性前房反應(yīng)、眼壓升高(＞21mmHg，1kPa=7．5mmHg)等;前者均在1周內(nèi)自愈，后者多經(jīng)降眼壓藥物治療后獲得控制。IVB/IVT治療組有2.5%患者(4眼/158眼)在隨訪期內(nèi)發(fā)生了晶狀體混濁，而在IVB治療組未見(jiàn)報(bào)道。總體上，IVB組發(fā)生不良反應(yīng)的比例為11．7%(19眼/163眼)，而IVB/IVT治療組的比例為22．8%(36眼/158眼)。隨訪期內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值I2=0，為同質(zhì)性研究，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR為0.41(95%CI，0．22～0．78)，Z=2．74，P=0．006，IVB治療組和IVB/IVT治療組發(fā)生不良反應(yīng)的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。即IVB/IVT治療組發(fā)生不良反應(yīng)的比例是IVB治療組的2．44倍(95%CI，1.28～4．55倍)。

討論

黃斑區(qū)激光格柵樣光凝是20世紀(jì)80年代以來(lái)應(yīng)用于DME患者的經(jīng)典治療方案，但療效不盡如人意，主要表現(xiàn)在激光光凝提高患者視力效果有限，且對(duì)局部解剖結(jié)構(gòu)的破壞性無(wú)法避免。近年研究發(fā)現(xiàn)，DME的發(fā)病機(jī)制與VEGF及白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等細(xì)胞因子有密切關(guān)系，上述細(xì)胞因子的局部高表達(dá)可能通過(guò)破壞細(xì)胞吞飲作用、激活視網(wǎng)膜細(xì)胞蛋白激酶C通路等途徑引起局部血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管通透性增加［8-10］。21世紀(jì)初至今已有多個(gè)臨床機(jī)構(gòu)嘗試將玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗或曲安奈德應(yīng)用于DME的治療。貝伐單抗作為人源化單克隆抗VEGF抗體的全長(zhǎng)，對(duì)所有VEGF的異構(gòu)體均有抑制作用，而曲安奈德的抗DME效應(yīng)與其抗炎作用及抗VEGF作用有關(guān)［11］。近幾年來(lái)，IVB和IVB/IVT兩種治療方案何者更適合用于治療DME更是成為國(guó)內(nèi)外眼科醫(yī)師爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，多家研究機(jī)構(gòu)為此進(jìn)行了臨床對(duì)照研究。不同研究機(jī)構(gòu)報(bào)道的結(jié)果不盡相同，因此本文通過(guò)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，收集發(fā)表和未發(fā)表的相關(guān)臨床對(duì)照研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行Meta分析，旨在探討二者在治療DME的療效和安全性方面的差異。CMT和BCVA是可量化的評(píng)價(jià)DME療效的指標(biāo)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，針對(duì)CMT和BCVA的Meta分析結(jié)果表明:IVB/IVT治療與單純IVB治療相比，既未能更好地減輕患者的黃斑水腫程度，又未獲得更好的BCVA。在安全性方面，研究中報(bào)道的不良反應(yīng)主要是一過(guò)性前房反應(yīng)和眼壓升高，IVB/IVT治療組發(fā)生不良反應(yīng)的比例是IVB治療組的2．44倍(95%CI，1．28～4．55倍)。其中，眼壓升高均發(fā)生于IVB/IVT治療組。玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素引起眼壓升高的機(jī)制不明，有研究報(bào)道發(fā)生的幾率與年齡、接受注射前是否患有青光眼、患者的糖尿病病情、給藥劑量以及使用的藥物載體等因素有關(guān)［12］。雖然IVB/IVT聯(lián)合治療有可能引起眼壓升高，但納入的文獻(xiàn)均提到此不良反應(yīng)多為輕癥、且可用藥物控制，IVB/IVT聯(lián)合治療用于DME是安全的。值得注意的是，Gil-lies等［13］報(bào)道了接受IVT有潛在的引起白內(nèi)障發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究中也在IVB/IVT治療組中發(fā)現(xiàn)了有2．5%(4眼/158眼)患者隨訪期內(nèi)發(fā)生了晶狀體混濁。此不良事件并未發(fā)生于單純IVB治療組，但研究者并未就此做出進(jìn)一步的探討，提示在尚未明確曲安奈德與白內(nèi)障發(fā)生發(fā)展的關(guān)系時(shí)，將IVT應(yīng)用于DME患者仍應(yīng)抱著小心謹(jǐn)慎的態(tài)度。為了彌補(bǔ)單一機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床對(duì)照研究的局限性，2011年隸屬于美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的糖尿病視網(wǎng)膜病變研究小組利用互聯(lián)網(wǎng)組建數(shù)據(jù)庫(kù)并呼吁相關(guān)研究機(jī)構(gòu)加入，以期擴(kuò)大玻璃體內(nèi)給藥治療DME相關(guān)研究的樣本量［14］。近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者也開(kāi)始嘗試將玻璃體內(nèi)注射藥物應(yīng)用于DME的治療，姚進(jìn)等［15］報(bào)道了21例DME患者在接受玻璃體內(nèi)注射曲安奈德后水腫減輕和視力提高。Wang等［16］研究報(bào)道單純IVB和IVB/IVT聯(lián)合治療兩組患者在CMT和BCVA方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于隨訪至3個(gè)月的病例數(shù)較少，并未納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。