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本文作者：宋衛(wèi)峰王雷崔玖潔王理偉作者單位：上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腫瘤科

納入文獻(xiàn)的基本特征

初次共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)84篇；根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終得到9篇文獻(xiàn)[7-15]，總的樣本量為530例，其中hENT1高表達(dá)者318例，低表達(dá)者212例（表1）。9篇文獻(xiàn)中的研究對(duì)象均接受了以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療，其中6篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象為胰腺癌術(shù)后接受輔助治療的患者，1篇為新輔助治療患者，1篇為接受姑息治療的晚期胰腺癌患者，1篇包括術(shù)后輔助治療患者以及接受姑息治療的晚期患者。這9篇文獻(xiàn)的研究終點(diǎn)指標(biāo)均為OS，其中6篇文獻(xiàn)報(bào)道了DFS。在hENT1表達(dá)的檢測(cè)方面，有6篇文獻(xiàn)采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)hENT1蛋白的表達(dá)（IHC組），3篇采用RT-PCR或?qū)崟r(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)hENT1mRNA的表達(dá)（mRNA組）。

OS的分析結(jié)果

9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了hENT1低表達(dá)與胰腺癌患者OS之間的關(guān)系。異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)存在顯著異質(zhì)性（χ2＝2.930，P＝0.939，I2＝0.0%），因此采用固定效應(yīng)模型對(duì)OS的HR進(jìn)行合并，結(jié)果顯示hENT1低表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于hENT1高表達(dá)患者（HR＝2.61，95%CI：2.03～3.34）（圖1）。進(jìn)一步對(duì)IHC組和mRNA組患者的OS進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)存在顯著異質(zhì)性（IHC組：χ2＝1.250，P＝0.940，I2＝0.0%；mRNA組：χ2＝1.670，P＝0.434，I2＝0.0%）。IHC組中，hENT1低表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于hENT1高表達(dá)患者（HR＝2.59，95%CI：1.89～3.53）；mRNA組中，hENT1低表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也高于hENT1高表達(dá)患者（HR＝2.65，95%CI：1.75～4.00）（圖2A和B）。本Meta分析納入文獻(xiàn)中的研究對(duì)象既有接受術(shù)后吉西他濱輔助治療的胰腺癌患者，也有接受吉西他濱新輔助治療的胰腺癌患者，還有接受吉西他濱姑息性治療的晚期胰腺癌患者，但其中大多數(shù)為接受術(shù)后吉西他濱輔助治療的患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無顯著異質(zhì)性（χ2＝1.120，P＝0.952，I2＝0.0%）。對(duì)hENT1的表達(dá)與術(shù)后吉西他濱輔助治療患者OS之間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后吉西他濱輔助治療患者若存在hENT1低表達(dá)，同樣預(yù)示著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.49，95%CI：1.86～3.33）（圖3）。

DFS的分析結(jié)果

將6篇報(bào)道了DFS的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無異質(zhì)性（χ2＝1.900，P＝0.863，I2＝0.0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hENT1低表達(dá)亦預(yù)示著更高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.62，95%CI：1.94～3.54）（圖4）。對(duì)IHC組和mRNA組的分析結(jié)果顯示，無論是蛋白還是mRNA，hENT1低表達(dá)患者均有較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（IHC組：HR＝2.40，95%CI：1.68～3.42；mRNA組：HR＝3.29，95%CI：1.85～5.84），異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無顯著異質(zhì)性（IHC組：χ2＝1.03，P＝0.793，I2＝0.0%；mRNA組：χ2＝0.03，P＝0.872，I2＝0.0%）（圖5A和B）。進(jìn)一步對(duì)hENT1的表達(dá)與接受吉西他濱術(shù)后輔助治療的胰腺癌患者DFS之間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)hENT1低表達(dá)的患者同樣有著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.79，95%CI＝1.98～3.94），異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無顯著異質(zhì)性（χ2＝1.330，P＝0.857，I2＝0.0%）（圖6）。

發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果

采用Egger法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示OS可能存在發(fā)表偏倚（P＝0.036）而DFS不存在發(fā)表偏倚（P＝0.759）；采用Begg漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示OS分析的Begg漏斗圖上下不對(duì)稱（圖7A），DFS分析的Begg漏斗圖上下基本對(duì)稱（圖7B），同樣提示OS可能存在發(fā)表偏倚，而DFS不存在發(fā)表偏倚。

分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)藥物的抗腫瘤療效是目前研究的熱點(diǎn)之一。胸苷酸合成酶是5-氟尿嘧啶作用的靶點(diǎn)，結(jié)直腸癌組織中胸苷酸合成酶的表達(dá)水平能夠預(yù)測(cè)5-氟尿嘧啶的療效[16]。在非小細(xì)胞肺癌中，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1的表達(dá)水平也被證實(shí)能夠預(yù)測(cè)順鉑的療效[17,18]。吉西他濱是胰腺癌治療中最為重要的一種藥物，無論是輔助、新輔助還是姑息治療，或是同步放化療，吉西他濱都是標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物。然而，目前臨床上吉西他濱治療胰腺癌的有效率不足10%，臨床獲益率約20%～30%，由此說明吉西他濱只能改善部分胰腺癌患者的轉(zhuǎn)歸，而大部分患者未能從中獲益，但卻要承受化療所引起的不良反應(yīng)。因此，尋找能夠預(yù)測(cè)吉西他濱療效的分子標(biāo)志物顯得尤為重要。目前的體外和體內(nèi)研究均發(fā)現(xiàn)，涉及吉西他濱細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和作用靶點(diǎn)的基因表達(dá)均與吉西他濱耐藥存在相關(guān)性，主要包括hENT1、人類富集型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、脫氧胞苷激酶、5’-核苷酸酶、胞苷脫氨酶、核糖核苷酸還原酶M1和M2等[9,10,19-24]。其中，有關(guān)hENT1的表達(dá)預(yù)測(cè)吉西他濱治療胰腺癌患者療效的研究較多，也是最有希望的一個(gè)分子標(biāo)志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織中hENT1低表達(dá)預(yù)示著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.61，95%CI：2.03～3.34）和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.62，95%CI：1.94～3.54）。在接受吉西他濱術(shù)后輔助治療的胰腺癌患者中，hENT1低表達(dá)同樣預(yù)示著較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.49，95%CI：1.86～3.33）和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR＝2.79，95%CI：1.98～3.94）。由于納入的吉西他濱姑息治療和新輔助治療胰腺癌的文獻(xiàn)較少，因此未能對(duì)此進(jìn)行亞組分析。本研究還顯示，hENT1蛋白或mRNA的表達(dá)與胰腺癌死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系一致，即hENT1蛋白或mRNA低表達(dá)均預(yù)示著較高的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

本研究尚存在一定的局限性。首先，納入的文獻(xiàn)數(shù)較少（9篇），且每篇文獻(xiàn)中納入的病例數(shù)也較少；其次，雖然異質(zhì)性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，但納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象、治療方案、評(píng)價(jià)方法以及hENT1表達(dá)水平的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，均存在明顯的不一致性。不同文獻(xiàn)中，既有接受術(shù)后輔助治療的患者，也有接受姑息性治療的晚期患者，還有新輔助治療患者；同一篇文獻(xiàn)中的研究對(duì)象，也可能包括術(shù)后輔助治療患者和姑息治療患者。本研究中，9篇文獻(xiàn)中的大部分患者均為術(shù)后輔助治療的患者，因此還無法說明hENT1表達(dá)對(duì)接受吉西他濱姑息性治療的晚期患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中，不同文獻(xiàn)中描述的吉西他濱治療方案也各不相同，包括吉西他濱單藥治療、以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療、同步放化療以及序貫放化療等。此外，9篇文獻(xiàn)中，既有檢測(cè)hENT1蛋白的表達(dá)，也有檢測(cè)hENT1mRNA的表達(dá)，且不同文獻(xiàn)中hENT1表達(dá)水平的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)也不一致。最后，發(fā)表偏倚檢驗(yàn)的結(jié)果顯示，OS可能存在發(fā)表偏倚（P＝0.036）。