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表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的區(qū)別范文第1篇

一般意義上的遺傳學(xué)指基于DNA序列改變導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化,如基因突變、基因雜合丟失和微星不穩(wěn)定等,表觀遺傳學(xué)指非DNA序列改變,是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其它可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變。表觀遺傳學(xué)研究主要包括染色體重塑、組蛋白修飾,DNA甲基化,非編碼RNA調(diào)控等。

真核細(xì)胞的特征是有細(xì)胞核,細(xì)胞核包含了真核生物幾乎所有的遺傳物質(zhì)。真核生物基因組DNA儲存在細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)中,核小體( nucleosome) 是構(gòu)成真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)單位。各核小體串聯(lián)而成染色質(zhì)纖維,核小體DNA長度約為165個堿基對,其中纏結(jié)在組蛋白八聚體周圍的核心DNA( core DNA) 約1. 65圈,約合147個堿基對,而相鄰的核小體之間的自由區(qū)域( linber DNA) 為20 - 50個堿基的長度,也就是基因組的75% ~ 90% 被核小體所占據(jù)。組蛋白八聚體由H2A、H2B、H3和H4各2個拷貝組成,每個核心組蛋白都有兩個結(jié)構(gòu)域: 組蛋白的球形折疊區(qū)和氨基末端結(jié)構(gòu)像一條尾巴( tail) 位于核小體的球形結(jié)構(gòu)以外,可同其它調(diào)節(jié)蛋白和DNA發(fā)生相互作用,染色體的高級結(jié)構(gòu)和基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控都與組蛋白密切相關(guān)。核小體組蛋白的尾巴可以發(fā)揮信號位點的作用。

上面已談到表觀遺傳學(xué)是指非DNA序列改變,而是改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化。那么,染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?nèi)绾螌?dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平改變的呢?

其一,在細(xì)胞里,DNA-染色質(zhì)的形式存在,核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位,75% ~ 90% 的基因組存在其中,核心組蛋白的尾巴的各種位點通過多種轉(zhuǎn)移酶的作用,發(fā)生共價修飾,組蛋白通過電荷相互作用( 組蛋白尾巴帶正電荷,DNA帶負(fù)電荷) 如組蛋白乙酰化修飾可以通過電荷中和方式削弱組蛋白-DNA或核小體 - 核小體的相互作用,或引起構(gòu)象的變化,破壞核小體結(jié)構(gòu),使DNA接近轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu),激活轉(zhuǎn)錄。

其二,為保證染色質(zhì)的DNA與蛋白質(zhì)的動態(tài)結(jié)合,細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了一系列特定的染色體重塑復(fù)合物,也稱重塑子,它們利用水解ATP的能量通過滑動、重建、移除核小體等方式改變組蛋白與DNA結(jié)合狀態(tài),使蛋白質(zhì)易于接近目標(biāo)DNA。依據(jù)重塑子包含的ATP酶中催化亞基結(jié)構(gòu)域的不同,把重塑子分為SWI/SNF、ISWI、CHD、IN080四大家族。組蛋白修飾后如乙酰化的組蛋白可以募集轉(zhuǎn)錄復(fù)合物進(jìn)入到一個基因位點,影響轉(zhuǎn)錄。

2 認(rèn)知過程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

通過新信息或經(jīng)驗獲得的記憶可保持?jǐn)?shù)月、數(shù)年,甚至終生,而長時間保持存活的蛋白質(zhì)或mRNA的半衰期只有24 h,顯然,二者之間存在很大的矛盾,那么記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)到底是什么? 1984年,Crick提出了一個假設(shè),即記憶編碼在染色體的DNA上,雖然當(dāng)時他并不是十分確信,但現(xiàn)已澄清,染色體是信息的攜帶者,而且可以代代傳下去,染色體結(jié)構(gòu)或化學(xué)上的改變與認(rèn)知功能的關(guān)系可作如下的理解: 表觀遺傳學(xué)的改變是對來到大腦的信息、應(yīng)激和神經(jīng)元活性改變做出結(jié)構(gòu)上的適應(yīng),最終將信息帶至并激活特異性基因表達(dá)程序。目前研究證明,在腦的一些區(qū)域發(fā)生的表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缃M蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化可以穩(wěn)定地改變動物的行為,包括學(xué)習(xí)、記憶、抑郁、藥物依賴、突觸可塑性等等,為長記憶的形成、鞏固和突觸可塑性的形成、維持提供解釋[5,6,7,8]。

閱讀近十幾年發(fā)表的有關(guān)表觀遺傳學(xué)文章后,解決了長期以來認(rèn)知過程中令人費解的一些問題,本文著重介紹在腦的不同區(qū)域( 主要是海馬和腦皮層) 組蛋白修飾和DNA甲基化在認(rèn)知過程中的作用及其可能的機(jī)制。

2. 1組蛋白乙?；痆9,10,11]一系列表觀遺傳學(xué)改變都能影響記憶過程,其中組蛋白乙?；?具有明確、顯著地促進(jìn)記憶的形成和鞏固。組 蛋白乙酰 化是通過 組蛋白乙 酰化酶( HATs) 催化完成的。HATs將帶正電荷的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白N末端尾區(qū)內(nèi)賴氨酸側(cè)鏈的-氨基。組蛋白乙?；副环殖?個主要家族: GNAT超家族,MYST家族和P300 /CBP家族。將乙酰基從組蛋白移走,由組蛋白去乙?；? HDACs) 催化完成,HDACs被分成4類: Ⅰ類,鋅依賴型HDACs,Ⅱ類和Ⅳ類HDACs,Ⅲ類NAD依賴性HDACs。在哺乳動物中,海馬在記憶形成中起重要作用。許多學(xué)者以海馬區(qū)域作為研究對象,研究了組蛋白乙?；瘜l件性恐懼中的背景記憶( contextual memory) 和空間記憶的影響。研究證明組蛋白乙酰化或抑制HDACs活性都能增強(qiáng)條件性恐懼中的背景記憶和Morris水迷宮中的空間記憶以及增加突觸可塑性( synaptic plasticity) 。應(yīng)當(dāng)指出的是,腦中組蛋白乙?；皇仟毩⒂谄渌M蛋白修飾而存在,而是在組蛋白乙?；耐瑫r,也往往存在組蛋白磷酸化、甲基化。組蛋白乙?；魅趿私M蛋白與DNA之間的靜電親和力,從而促進(jìn)染色體結(jié)構(gòu)接近轉(zhuǎn)錄基因機(jī)構(gòu),引起基因持續(xù)性改變,增加神經(jīng)元活動,乙?；?飾后的組 蛋白也可 以募集其 它相關(guān)因子[10,11,12,13],如轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,進(jìn)入到基因位點,影響轉(zhuǎn)錄。

2. 2 組蛋白乙?；恼{(diào)節(jié)機(jī)制[14,15,16]

2. 2. 1神經(jīng)元活性與組蛋白乙酰化組蛋白乙?；捎稍S多類型的神經(jīng)元活性所調(diào)節(jié),例如,KCl介導(dǎo)的神經(jīng)元去極化引起海馬培養(yǎng)中的核心組蛋白H2B乙?；脑黾?再如,特異性受體激動劑可興奮多巴胺能、乙酰膽堿能、谷氨酸能途徑,增加小鼠海馬H3K14和H3S10的乙酰化,在所有這些情況下,組蛋白乙?；及橛屑?xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK( MAPK家族中的一員) 的激活,直接激活MAPK-ERK信號途徑可增加組蛋白乙?；?而MAPK-ERK抑制劑則可阻斷組蛋白乙?；痆16,17,18],這些研究表明,神經(jīng)元活性引起組蛋白乙?；峭ㄟ^MAPK依賴性途徑的激活,而且也可能是通過H3S10磷酸化之間的對話。后者常與在蛋白乙酰化同時存在,從染色體脫離的HPAC2引起的神經(jīng)活性,也能改變組蛋白的乙?；?用BDNF刺激皮層神經(jīng)元,能引起HDAC2在胞嘧啶262和274位的硝基化及隨后組蛋白的高乙酰化及隨后組蛋白的乙?；?并伴有神經(jīng)營養(yǎng)因子依賴性基因表達(dá)的增強(qiáng)。已知MECP2可增加BDNF的表達(dá),但被HDAC2負(fù)面調(diào)節(jié)。因此,神經(jīng)活性參與了以HDAC2和BDNF為中心的正性反饋,該系統(tǒng)導(dǎo)致組蛋白乙?；突蜃陨淼某掷m(xù)表達(dá)。

2. 2. 2突觸可塑性與組蛋白乙酰化長時程突觸可塑性涉及突觸維持和交流有關(guān)基因表達(dá)的改變,已有充分材料證明,組蛋白乙?；龠M(jìn)這一改變,例如在海兔( Aplysia) 組蛋白乙?；苷T導(dǎo)長期易化 ( LTF) 并伴有CREB結(jié)合蛋白CBP的增加[19],類似的改變也在突觸素( synapsin) 的啟動子區(qū)域觀察到,突觸素與LTF和LTD均有關(guān)。不過,伴有CREB乙?；臏p少,正常情況下,誘導(dǎo)LTF需施加強(qiáng)電刺激,但如果提前給予RNA干擾( RNAi) ,弱的電刺激也能誘導(dǎo)LTF。這一發(fā)現(xiàn)提示,組蛋白乙?；潭扰c突觸可塑性程度密切相關(guān),HDAC1能增加天然存在的突觸傳遞過程,在哺乳動物的LTP也與組蛋白乙?；接嘘P(guān)。LTP誘導(dǎo)可平行出現(xiàn)H3和H4組蛋白乙酰化的增加,從研究中還明顯看出LTP促進(jìn)乙?；?改變特異地存在于與突觸傳遞有關(guān)基因如Reelin和BDNF啟動子區(qū)域,這一結(jié)果與前述看法一致,即在組蛋白乙酰化過程中存在一個基因自身持續(xù)性改變的正性反饋系統(tǒng)。此外,有關(guān)HATCBP的研究表明,增加組蛋白乙?；艽龠M(jìn)LTP,部分或完全缺失CBP功能的小鼠出現(xiàn)組蛋白乙酰化水平的下降和LTP形成受阻。不過,不依賴轉(zhuǎn)錄的早期LTP不受影響。

2. 2. 3記憶形成與組蛋白乙?；痆20,21]在低等生物和哺乳動物進(jìn)行的研究證明,不管哪種記憶類型或哪種記憶時相( 記憶獲得,鞏固和再現(xiàn)) 都能對組蛋白乙?；M(jìn)行調(diào)節(jié),例如背景性和線索性恐懼記憶( fear memory contextual and fearmemory cued) 都能增加H3乙酰化,小鼠眨眼條件反射( eyeblink conditioning) 和大鼠潛伏抑制 ( latent inhibition) 能分別增加組蛋白H3和H4乙?；?大小鼠物體識別記憶( Objectrecognition memory) 伴有H3和H4乙?；脑黾?此外優(yōu)先食物轉(zhuǎn)換( social transmission of food preference) 和食物厭惡記憶( food aversion memory) 等均能增加H3乙?；?空間記憶( spatial memory) 伴有H2B,H3和H4乙?；?。

從上述組蛋白乙酰化研究的論述可得出以下幾點結(jié)論:

( 1) 組蛋白乙?；?不是脫離開其它組蛋白修飾而獨立存在,即在發(fā)生組蛋白乙酰化的同時,也有組蛋白磷酸化、甲基化等的發(fā)生,其它表觀遺傳學(xué)改變對組蛋白乙?；鹆藚f(xié)同作用。

( 2) 神經(jīng)元活性可調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?神經(jīng)元活性的啟動需要MAPK-ERK信號途徑的激活。

長記憶和突觸長時程增強(qiáng)均涉及許多基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)和表達(dá),最常見和最重要的基因包括即早基因Zif/268,Creb,Bdnf和Reelin等。

( 3) 許多種類的神經(jīng)活性存在一個以BDNF和HDAC2為中心的正性反饋系統(tǒng),該系統(tǒng)可導(dǎo)致組蛋白乙酰化和基因自身持續(xù)表達(dá)程序。

( 4) 在多種生物體和細(xì)胞研究中觀察到各種不同類型的記憶模式和不同記憶時相都能引起組蛋白乙?；?進(jìn)而促進(jìn)記憶和有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

( 5) 組蛋白乙酰化能引起長記憶的形成和鞏固,但對無須轉(zhuǎn)錄的短記憶和早期LTP沒有影響。

2. 3神經(jīng)元活性是如何引起組蛋白乙酰化,它的作用機(jī)制是什么?[11]途徑之一,神經(jīng)元活性包括LTP和學(xué)習(xí)激活G蛋白偶聯(lián)受體( GPCRs) ,然后依次激活腺苷環(huán)化酶( AC) 產(chǎn)生c AMP,后者激活PKA,PKA磷酸化MEK( MAPK家族中的一員) ,MAPK的家族成員能直接磷酸化組蛋白,隨后啟動組蛋白乙?；?/p>

途徑之二,神經(jīng)元活性可通過鈣內(nèi)流引起膜去極化,然后激活CAMKⅡ,后者磷酸 化甲基-CPG結(jié)合蛋白2( MECP2) ,使MECP2從染色體脫離出來,Calmodulin刺激BDNF啟動子區(qū)域的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。BDNF激活一氧化氮合酶導(dǎo)致組蛋白乙?；?( HDAC2) 的硝基化,在硝基化作用下,HDAC2從染色體中脫離出來并強(qiáng)化硝基化,結(jié)果引起B(yǎng)DNF表達(dá)并參與正性反饋系統(tǒng),進(jìn)而促進(jìn)記憶 - 持續(xù)性基因表達(dá)的改變( 見Fig 1) 。

其他一些學(xué)者的研究工作指出: 激動NMDA受體,抑制磷酸二酯酶( PDE) ,增加細(xì)胞內(nèi)鈣等多種途徑均可激活PKA,PKA則可直接激活CBP,如前所述。含有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的CBP與CREB結(jié)合,是提高突觸可塑性形成長記憶的必備條件; NO啟動組蛋白影響記憶的機(jī)制有二,一是激活N0-cG MP-Ca MKII-CREB磷酸化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑; 二是NO依賴性的HDAC的5-硝基化,可增加組蛋白乙酰化,而NO供體與5-硝基谷胱甘肽,可抑制HDAC活性,因而,也能增加組蛋白乙?；?。此外,神經(jīng)元活動或突觸活動引起胞外鈣內(nèi)流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),使Me CP2的S421磷酸化,S80去磷酸化,后者從染色質(zhì)分離出來,發(fā)揮對神經(jīng)可塑性和記憶的調(diào)控作用。

2. 4 RNA干擾 ( RNA interference,RNAi)指內(nèi)源性或外源性雙鏈RNA( dsRAN) 介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)mRNA發(fā)生特異性降解,導(dǎo)致靶基因表達(dá)沉默,產(chǎn)生相應(yīng)功能表型缺失,RNA干擾下的基因沉默是表觀遺傳學(xué)的重要內(nèi)容,人工合成的小RNA( SiRNA) 包括miRNA和SiRNA。小RNA序列較短,能指導(dǎo)Argonaute蛋白識別的靶分子并導(dǎo)致基因沉默。

已證明,組蛋白去乙?；窰DAC阻遏學(xué)習(xí)記憶,并在細(xì)胞內(nèi)有廣泛分布,人工合成HDACi顯然有重要的治療價值,HDAC2的結(jié)構(gòu)很接近HPAC1,盡管如此,科學(xué)家們還是合成許多類型的HDACi,上述各種類型學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性模型證明使用HDAC2i可促進(jìn)記憶,增強(qiáng)LTP,阻遏記憶下降。

3 組蛋白和 DNA 甲基化[20,21]

甲基化可發(fā)生在組蛋白,也可發(fā)生DNA上。盡管這二種甲基化產(chǎn)生的方式、調(diào)節(jié)機(jī)制和涉及的酶與蛋白等有所區(qū)別,但二者甲基化的結(jié)果是一致的,即他們都能激活基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),從而促進(jìn)長記憶的形成和提高突觸可塑性。這點學(xué)術(shù)界的看法一致,沒有任何異議。下面將重點介紹組蛋白和DNA甲基化是如何形成,又如何影響基因轉(zhuǎn)錄及長記憶和突觸可塑性的?

真核細(xì)胞中,甲基化只發(fā)生在胞嘧啶第五位碳原子上,是由甲基轉(zhuǎn)移酶所催化,以S-腺苷甲硫氨酸( S-adnosylmethionine,SAM) 作為甲基供體,將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶上,DNA甲基化主要發(fā)生在Cp G雙核苷酸序列的胞嘧啶上,哺乳動物異染色質(zhì)的DNA約有80% 的CPG被甲基化,根據(jù)作用方式和反應(yīng)酶不同,DNA甲基化分為兩種: 維持甲基化( maintenance methylation) 和從頭甲基化 ( de novo methylation) ,前者與DNA復(fù)制相關(guān)聯(lián)。當(dāng)甲基化的雙鏈DNA被復(fù)制生成兩條的新的雙鏈DNA后,只有親代鏈?zhǔn)羌谆?甲基轉(zhuǎn)移酶是DNMT1,后者則是DNA上甲基化狀態(tài)的重新構(gòu)建,它不依據(jù)DNA復(fù)制在完全非甲基化的DNA堿基位點上引入甲基,是甲基化的建立機(jī)制。甲基轉(zhuǎn)移酶依賴于DNMT3a和DNMT3b的活性。

對基因轉(zhuǎn)錄的影響: 目前研究發(fā)現(xiàn),組蛋白精氨酸甲基化常伴隨轉(zhuǎn)錄的激活,賴氨酸殘基上的甲基化則因賴氨酸所在的位置不同而有差別,賴氨酸甲基化發(fā)生在組蛋白H3的第4,第9,第27,第36,第79( K4,K9,K27,K36,K79) 位及H4K20位上,其中,在酵母和哺乳動物細(xì)胞中H3K4和H336位點被甲基化可以激活轉(zhuǎn)錄,而H3K9 K27 K79和H420的賴氨酸甲基化則可抑制轉(zhuǎn)錄。

DNA甲基化對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)錄活性,一種可能的機(jī)制是由于DNA甲基化直接抑制了轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合,不能形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體,從而也就抑制了基因轉(zhuǎn)錄活性[16,18,20]。

對記憶的調(diào)節(jié)作用: Swati Gupta及其同事[21]研究了組蛋白甲基化對成年動物海馬部位記憶形成的影響,他們的研究得出如下主要結(jié)果: 恐懼記憶能觸發(fā)海馬CA1區(qū)H3K4三甲基化( 轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)志) 和H3K9二甲基化( 轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)志)的變化; H3K4特異的甲基化轉(zhuǎn)移酶MⅡ缺失的小鼠出現(xiàn)長記憶形成障礙; 改變組蛋白甲基化與去乙?；? HDAC) 抑制相偶聯(lián); H3K4三甲基化明顯增加兩種基因 ( Zif/268和Bdnf) 的啟動子,這一事件出現(xiàn)在記憶鞏固期間,已知這兩種基因在記憶形成和神經(jīng)可塑性中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)支持組蛋白甲基化在長記憶鞏固中扮演重要作用,其他許多學(xué)者也都證明DNA甲基化與記憶形成和儲存有關(guān),如甲基化CpG結(jié)合蛋白1( methyl-Cp G-binding protein1) 基因缺失出現(xiàn)空間記憶能力喪失,甲基化CpG結(jié)合蛋白2 ( methyl-Cp Gbinding protein 2) 基因缺失的突變小鼠出現(xiàn)恐懼記憶、空間記憶和物體識別記憶的障礙。

海馬DNA甲基化,對記憶形成起重要作用,但海馬的改變是短暫的,訓(xùn)練后1 d之內(nèi)便恢復(fù)到基礎(chǔ)水平,長記憶以及記憶的鞏固和儲存依賴于腦的不同區(qū)域,據(jù)信長記憶的形成和鞏固主要依賴于背側(cè)前額葉前扣帶皮層( dm DFC) ,為此探討皮層組蛋白甲基化是否能促進(jìn)長記憶的形成和鞏固十分必要。Miller等采用背景性恐懼記憶試驗探查皮層DNA甲基化對長記憶的影響,報道認(rèn)為大鼠恐懼條件化環(huán)境中的背景記憶可維持?jǐn)?shù)月,在這期間,近期( recent) 記憶會轉(zhuǎn)變成遠(yuǎn)期( remote) 記憶,也即記憶從海馬( HPC) 轉(zhuǎn)變成依賴于dmP FC的記憶。首先,采用Me DIP即甲基化DNA免疫沉淀法測定皮層三種基因Zif/268,reln和Ca N的甲基化水平。動物試驗則觀察訓(xùn)練后7 d的背景記憶,將動物分為背景組( C) 、休克組( S) 和背景加休克組( CS) 。結(jié)果表明,在所有組和所有測定時間點,即早基因Zif/268均為去甲基化,說明環(huán)境刺激能廣泛地改變dm PFC Zif/268的甲基化狀態(tài),相反的,一個記憶正性調(diào)節(jié)基因Reln僅在受訓(xùn)練的動物即CS組動物訓(xùn)練后1 h內(nèi)出現(xiàn)高甲基化,隨后即回歸對照水平,訓(xùn)練后短時間內(nèi)Ca N( 一種記憶抑制基因) 的甲基化無改變,但在訓(xùn)練后1 d,這一基因出現(xiàn)持久的甲基化,隨后用BSP描繪訓(xùn)練后7 d Ca B甲基化的改變,發(fā)現(xiàn)僅CS組動物有顯著的Ca N甲基化。為了解皮層DNA甲基化是否能反映聯(lián)合學(xué)習(xí),動物在訓(xùn)練前注射NMDA受體拮抗劑MK-801,證明MK-801干擾了訓(xùn)練后7 d動物恐懼記憶的獲得( acquisition) ,也阻斷了訓(xùn)練后2 d dmP FC Ca N和Reln的高甲基化,但不影響Zif/268的甲基化,進(jìn)一步支持Ca N和Reln高甲基化是一種對聯(lián)合性環(huán)境信號的特異性反應(yīng)。Frankland等前期研究觀察了訓(xùn)練后不同時間對ACC( anterior cingulate) 恐懼記憶再現(xiàn)( retrieval) 的干擾。結(jié)果證明ACC在18 ~ 36 d( 近期記憶) 經(jīng)干擾失去記憶再現(xiàn),但不是訓(xùn)練后1 d或3 d( 近期記憶) ,從這一結(jié)果估計記憶的鞏固出現(xiàn)在訓(xùn)練后3 ~18 d,研究還證明皮層DNA甲基化可能在訓(xùn)練后1周內(nèi)出現(xiàn),該時段也是皮層留下記憶痕跡的時間,隨后的實驗證明訓(xùn)練后立即向背側(cè)HPC( CA1) 注射NMDA受體選擇性抑制劑AVP,證明APV不但能干擾學(xué)習(xí),也能阻止訓(xùn)練后7 ddmP FC Ca N和Reln甲基化,表明一次性海馬 - 依賴性學(xué)習(xí)經(jīng)驗就足以驅(qū)動皮層長時間、基因特異性甲基化改變,為了進(jìn)一步探討皮層DNA甲基化是否伴隨長記憶的形成,觀察了訓(xùn)練后30 d的皮層甲基化及記憶鞏固的情況,結(jié)果證明在CS動物皮層的Ca N甲基化仍十分明顯,而且與長記憶的出現(xiàn)和維持的時間段相吻合,此外還觀察到在HPC有快速甲基化,而在dm PFC有持久的甲基化,以上研究闡明了以下幾個問題: 第一,海馬HPC可啟動學(xué)習(xí)記憶,產(chǎn)出過渡性短記憶,第二,長記憶的形成和鞏固依賴于dm PFC,第三,海馬和皮層記憶的形成均緣于海馬和皮層DNA的甲基化,或甲基化與其它組蛋白修飾的協(xié)同作用,第四,重要的記憶相關(guān)基因和受體包括Zif/268,Reln,Bdnf和NMDA受體。組蛋白甲基化是如何調(diào)整認(rèn)知過程,它的生物學(xué)機(jī)制是什么?Day和Sweatt提出了闡明組蛋白甲基化是表觀遺傳學(xué)標(biāo)志的假說[20],如在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成功能性后果,出現(xiàn)三種可能性: 第一、DNA甲基化驅(qū)使神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)狀態(tài)發(fā)生了改變,即它允許、容納其它機(jī)制參與進(jìn)來產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)和維持更加長遠(yuǎn)的改變; 第二、甲基化事件積極參與和改變基因的讀出,促進(jìn)記憶的進(jìn)行,例如增加突觸強(qiáng)度和突觸可塑性; 第三、表觀遺傳學(xué)機(jī)制幫助神經(jīng)細(xì)胞無增殖( aplastic) ,在神經(jīng)元無增殖的情況下可以以穩(wěn)定突觸數(shù)量( synaptic weight) 的分布,后者是穩(wěn)定記憶的必需條件,這一假設(shè)強(qiáng)調(diào)了突觸可塑性在記憶過程中的重要性,事實上,國際上近年的研究表明老年癡呆認(rèn)知功能的衰減與老年斑、A腦內(nèi)沉積及神經(jīng)纖維纏結(jié)無明顯相關(guān),由于突觸在信息傳遞、信息加工中的重要作用,許多學(xué)者都支持突觸功能降低( 包括突觸效能下降和突觸丟失) 是造成認(rèn)知功能障礙乃至老年癡呆的主要原因,當(dāng)前治療老年癡呆和各種認(rèn)知障礙的治療方向都在尋找加強(qiáng)突觸效能,防止突觸丟失、增加突觸新生的新藥。

3. 1組蛋白磷酸化[25,26,27]組蛋白磷酸化修飾跟乙?；图谆揎椧粯泳哂姓{(diào)節(jié)認(rèn)知功能的作用,這一修飾發(fā)生在組蛋白的H3、S1和S10絲氨酸殘基上,由一組蛋白激酶包括絲裂原和應(yīng)激激酶( MSKI) 和Aurora激酶家族催化完成。組蛋白磷酸化可被蛋白磷酸酶PP1和PP2a所逆轉(zhuǎn),這兩種脫磷酸化酶又可被其它分子級聯(lián)包括多巴胺和c AMP調(diào)節(jié)的磷酸蛋白32( DARPP32) 所抑制。最具特色的磷酸化標(biāo)志存在于H3第10位( H3K10) 絲氨酸上,這一修飾招募了含有HAT活性的GCN5,因而能增加鄰近組蛋白賴氨酸殘基K9和K14的乙?；?這解釋了為什么組蛋白乙酰化和磷酸化常常同時存在。另外,H3S10磷酸化通過改變DNA和組蛋白尾部間的交互作用增加轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

許多研究工作已揭示組蛋白的磷酸化具有調(diào)節(jié)記憶形成的作用,編碼RSK2的基因突變能產(chǎn)生低咖啡攝入綜合癥( coffin-lowry) ,有精神遲緩、精神異常等表現(xiàn)。在動物模型上的研究,背景性恐懼條件反射形成后,H3S10磷酸化和H3S10 / K14磷酸乙酰化迅速增加,但ERK抑制后可阻斷其增加。同樣的,缺失MSKI的小鼠出現(xiàn)恐懼記憶和空間記憶障礙,這一缺陷卻不因給予HDAC抑制劑所逆轉(zhuǎn),提示組蛋白磷酸化途徑與組蛋白乙酰化并行而不是位于乙?；南掠?與此相協(xié)調(diào)的是,組蛋白磷酸化酶PPI受抑制,能改善長時程物體識別記憶和空間記憶而不影響短記憶,從這些發(fā)現(xiàn)推測: 通過抑制PPI來增加組蛋白磷酸化對治療學(xué)習(xí)記憶障礙可能是一個有明顯特色甚至是互補(bǔ)的治療策略。

除學(xué)習(xí)記憶外,H3S10磷酸化也與藥物成癮行為學(xué)反應(yīng)有關(guān)聯(lián)?？煽ㄒ蚩梢鸺y狀體H3S10磷酸化的增加,敲除MSKI的小鼠出現(xiàn)對服用可卡因行為反應(yīng)的障礙。核內(nèi)積累的DARPP-32能影響對可卡因和蔗糖獎勵的行為反應(yīng)。組蛋白磷酸化也已被證實是抗精神病和抗巴金森氏癥下游的一個重要靶標(biāo),針對表觀遺傳學(xué)這一組蛋白磷酸化修飾設(shè)計和開發(fā)有治療潛能的化合物是很有意義的。一項有意義的研究指出,MSKI主要存在于神經(jīng)元和紋狀體、杏仁核、海馬等腦區(qū),MSKI這一選擇性分布是治療干擾藥物成癮的一個很好的候選者。

哺乳動物細(xì)胞Aurora激酶家族成員的結(jié)構(gòu)和功能在進(jìn)化上保守,根據(jù)該家族成員在細(xì)胞內(nèi)的定位可分為3種: Aurora-A,Aurora-B和Aurora-C。Aurora-B是有絲分裂中組蛋白H3的第四位絲氨酸磷酸化所必需的激酶。組蛋白H3磷酸化主要由Aurora-B激酶控制,除MSK和Aurora外,IB激酶( nuclear,IKK) 復(fù)合物中的異構(gòu)體( IKK) 也可以調(diào)控海馬區(qū)域組蛋白的磷酸化修飾,IKK是核因子B的一種去抑制調(diào)控子,抑制IKK可以阻止背景性環(huán)境下長期記憶的再鞏固( reconsolidation)[24]。

組蛋白磷酸化促進(jìn)長記憶形成和鞏固的機(jī)制主要是磷酸基因攜帶的負(fù)電荷中和了組蛋白上的正電荷,造成組蛋白與DNA親和力的下降,使DNA容易接近轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu),激活基因轉(zhuǎn)錄,這是長記憶形成所必需的,也解釋了為什么組蛋白磷酸化不影響短記憶。

在正常生理和表觀遺傳學(xué)的生化反應(yīng)中,磷酸化使蛋白質(zhì)和基因活化,隨后的生化和生物學(xué)反應(yīng)才能繼續(xù)進(jìn)行,所以在細(xì)胞繁殖、分化、細(xì)胞存活、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)導(dǎo)和重組、細(xì)胞凋亡以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

3. 2 其它組蛋白修飾與認(rèn)知功能[27,28,29]

組蛋白泛素修飾涉及三類催化酶: 泛素激活酶( ubiquitin activating enzyme,E1 ) ,泛素接合酶 ( ubiquitin conjugatingenzyme,E2) 和泛素連接酶 ( ubiquitin protein ligase,E3 ) 。依賴這三種酶分三步進(jìn)行泛素化修飾,第一步E1利用ATP形式存在的能量與泛素結(jié)合成高能硫酯鍵,構(gòu)成泛素 - E1偶聯(lián)物將泛素激活; 第二步,通過轉(zhuǎn)酯作用將活化的泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2的活性半胱氨酸殘基上; 隨后,E2將活化的泛素轉(zhuǎn)移至泛素連接酶E3上,形成高能量E3 - 泛素偶聯(lián)物,最后E3可直接或間接地促使泛素轉(zhuǎn)移到特異靶蛋白上,使泛素的羧基末端與靶蛋白的賴氨酸的-氨基形成肽鏈或轉(zhuǎn)移到已與靶蛋白相連的泛素形成多聚泛素鏈,有一個去泛素酶大家族,從賴氨酸殘基上移去泛素。

組蛋白泛素化有廣泛的細(xì)胞功能,最著名的是控制轉(zhuǎn)錄的啟動和延長,泛素酶/去泛素酶與其它組蛋白修飾,特別是與組蛋白甲基化有牽連,組蛋白泛素化與神經(jīng)退性病變之間的關(guān)聯(lián)來自亨廷氏病,Huntington與泛素連接酶h PRC12存在交互作用。在多個亨廷氏病動物模型上觀察到泛素化的H2A的增加和泛素化的H2B減少,導(dǎo)致組蛋白甲基化模式的改變和基因轉(zhuǎn)錄下調(diào),故以泛素連接酶為靶標(biāo)設(shè)計藥物對亨廷氏病可能有潛在的治療價值。

多聚( ADP-核糖) 聚合酶[poly( ADP ribose) polymerases,PARPS]在與記憶行為有關(guān)的組蛋白修飾中起一定作用,PARPs可催化ADP核糖單位從NAD+轉(zhuǎn)移到組蛋白靶位點上,不僅可影響染色質(zhì)的局部結(jié)構(gòu),還可影響轉(zhuǎn)錄因子及染色質(zhì)重塑復(fù)合體的結(jié)合,在操作性條件反射和位置回避實驗中均證明PARP1可增加長記憶的形成。

3. 3衰老和神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳學(xué)[27,28,29,30]衰老和年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病是一個非常復(fù)雜的過程,過去有大量報道衰老與神經(jīng)退行性疾病沒有太多差異,如老年癡呆出現(xiàn)各種病理改變也在衰老過程中出現(xiàn),但從未從表觀遺傳學(xué)方面去尋找原因,現(xiàn)有的研究揭示,表觀遺傳學(xué)的異常修飾是衰老和神經(jīng)退行性疾病的主要機(jī)制,其主要病理特征表現(xiàn)在兩個方面:

其一,組蛋白和基因組DNA甲基化的減少,在衰老和神經(jīng)退化性疾病中表現(xiàn)突出,如神經(jīng)細(xì)胞和基因組DNA亞甲基化( hypomethylation) 和甲基轉(zhuǎn)移酶( HAT) 活性缺失,在AD患者的病理性神經(jīng)元和基因組DNA的亞甲基化水平更低。Mastroeni等用免疫組化方法檢測了死后AD和非AD( ND) 病人眶內(nèi)皮層Ⅱ神經(jīng)元的DNA甲基化和8種甲基化維持因子的免疫反應(yīng)性,發(fā)現(xiàn)ND和AD神經(jīng)細(xì)胞核具有甲基化胞嘧啶免疫反應(yīng)陽性的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)分別為91. 7% 1. 3% 和39. 9% 3. 4% ,甲基化胞苷呈陽性的細(xì)胞數(shù)分別為91. 1% 1. 3% 和51. 8% 6. 1% ,即AD病人的兩種甲基化模式比ND病人明顯降低,DNMT,MOD2和P662均系甲基化維持因子,在ND病人神經(jīng)元呈免疫反應(yīng)陽性,而AD病人神經(jīng)元免疫呈陰性,此外,RPL26和5. 8 SrRNA也有量的減少。

其二,HDAC2表達(dá)增加,研究證明神經(jīng)退行性改變、衰老和長期應(yīng)激都能引起HDAC2表達(dá)增加,如在神經(jīng)退行性疾病和衰老時,神經(jīng)毒性因子如A,氧化應(yīng)激( H2O2) 和細(xì)胞內(nèi)D25和CDK5激活,糖皮質(zhì)激素受體( GR) 與臨近組蛋白HDAC2啟動子區(qū)的GR反應(yīng)元件( CRE) 結(jié)合,增加腦內(nèi)HDAC2水平,HDAC2優(yōu)先與學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)可塑性有關(guān)的基因如BDNF結(jié)合,同時降低組蛋白乙酰化和基因的表達(dá),破壞BDNF介導(dǎo)的正性反饋系統(tǒng),從而降低神經(jīng)可塑性和記憶的形成與鞏固。

表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的區(qū)別范文第2篇

關(guān)鍵詞: 高中生物自主學(xué)習(xí)能力提高

有些鄉(xiāng)鎮(zhèn)學(xué)校在高考驗收成績的時候考得比城市學(xué)校好, 并不是因為它們的教師學(xué)歷高或能力強(qiáng),這些學(xué)校的教師的各方面綜合素質(zhì)恐怕離許多的城市學(xué)校教師相差甚遠(yuǎn),辦學(xué)條件也有限,但這些教師重視了學(xué)生自主學(xué)習(xí)能力的培養(yǎng),促進(jìn)了學(xué)生主體意識的覺醒,使得教學(xué)質(zhì)量明顯改善。由此可見,提高學(xué)生的自主學(xué)習(xí)能力顯得非常重要。自主學(xué)習(xí),就是人有一定的自習(xí)能力和學(xué)習(xí)的意識,擺脫對他人的依賴。筆者結(jié)合高中生物教學(xué)經(jīng)驗,談?wù)劷處熖岣邔W(xué)生自主學(xué)習(xí)能力的幾種方法。

一、體現(xiàn)教師的魅力

1.喚醒靈性。

每個學(xué)生的成長歷程中知識的積累是需要一個過程的。初中生物讓學(xué)生感受到生命的精彩,高中生物讓學(xué)生從表觀現(xiàn)象的感知延伸到對系統(tǒng)、細(xì)胞與分子的角度去分析。教師應(yīng)喚醒學(xué)生對大自然的熱愛,并為他們插上翱翔的翅膀,引導(dǎo)他們探索大自然的奧妙,放飛夢想。

2.創(chuàng)造快樂。

教學(xué)的過程應(yīng)該是快樂的,啟發(fā)式的教學(xué)讓學(xué)生認(rèn)識自身蘊(yùn)藏的巨大潛力。教師應(yīng)具備一雙慧眼,發(fā)現(xiàn)快樂的源泉,與學(xué)生分享大自然帶給我們的禮物,讓學(xué)生感覺到學(xué)習(xí)的過程其實也是一種快樂的體驗,使被動式的學(xué)習(xí)變?yōu)橹鲃邮降膶W(xué)習(xí)。

3.協(xié)調(diào)關(guān)系。

教師與學(xué)生的關(guān)系應(yīng)該怎樣確立?在課堂上教師的角色是一位學(xué)者。“人無完人,學(xué)無止境”,“三人行,必有我?guī)煛?。在對學(xué)術(shù)的追求上,師生的關(guān)系是互助的。教師應(yīng)該帶著一顆謙虛的、不斷進(jìn)取學(xué)習(xí)的心與學(xué)生共同去探導(dǎo)科學(xué),讓學(xué)生認(rèn)識到自己能超越教師,在發(fā)現(xiàn)新的問題時,也能很好地解決問題;課后與學(xué)生的關(guān)系是益友,了解學(xué)生學(xué)習(xí)的動態(tài),在生活上更要給予一定的關(guān)懷,人文的關(guān)懷會讓人備感心暖。

4.用心傾聽。

傾聽是尊重的一種最佳表示,表示你看重他們。傾聽等于教師是在對學(xué)生說:“你的想法、行為與信念對于我都很重要。”如果教師想引導(dǎo)學(xué)生靠近正確的思維,最好的辦法是聽聽他的意見。教師知道學(xué)生想法的出發(fā)點,分析問題時就能找到問題存在的關(guān)鍵,從而更好地解決問題。

5.內(nèi)心微笑。

人是一種有感情的動物,動之以情、攻心為上是教師調(diào)動學(xué)生積極性的重要法寶。教師在整個教學(xué)過程都充滿激情與熱情,能夠使學(xué)生感受到教師對生命科學(xué)的熱愛,對教育事業(yè)的熱愛和對生活的熱愛。教師樂觀、積極和進(jìn)取的人生態(tài)度,會在學(xué)生中產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的感染力和震撼力。

6.眼神恰當(dāng)。

眼睛是反映人的內(nèi)心活動的一扇窗子,它具有反映深層心理的功能。眼睛的動作一向被認(rèn)為是最明確的情感表現(xiàn)。有些學(xué)生較內(nèi)向,但對生物學(xué)深感興趣,教師對此類學(xué)生提供、營造機(jī)會讓他能充分地展現(xiàn)自己,給他一個肯定的眼神,這是對他最大的鼓舞。

二、實現(xiàn)適當(dāng)?shù)姆攀?/p>

高中階段學(xué)生的特點是:思維的獨立性、批叛性快速發(fā)展,不盲從他人意見,自我評價日趨成熟,自尊心增強(qiáng),自我教育學(xué)習(xí)能力也有一定的提高。結(jié)合上述學(xué)生的心理特點,教師可開展豐富多彩的課外活動和新課程的教學(xué)工作,充分利用生物學(xué)自身特點開展生物學(xué)的課外科技活動和研究性學(xué)習(xí),以快速提高學(xué)生的自學(xué)能力。例如搜集惡性腫腫瘤防治方面的資料;搜集有關(guān)試管嬰兒的資料;調(diào)查學(xué)生之間的性狀差異;開展關(guān)于轉(zhuǎn)基因食品的辯論賽,調(diào)查場植物激素應(yīng)用;用動物激素飼喂小動物的實驗;調(diào)查昆蟲外激素的應(yīng)用,制作昆蟲誘捕器;調(diào)查當(dāng)?shù)剞r(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng),設(shè)計良性循環(huán)的農(nóng)業(yè)生態(tài)系統(tǒng);嘗試制作酸奶,等等。

課外活動對學(xué)生學(xué)習(xí)潛力會產(chǎn)生巨大的影響,學(xué)生成績之所以不好,是因為他們信心不足,意志薄弱、智力較差、綜合能力不強(qiáng)。有趣的、能給學(xué)生帶來樂趣和成功的課外活動,能使他們在最大范圍活動中感受到自己的能力。后進(jìn)生在吸引人的、有趣的領(lǐng)域內(nèi)掌握的知識和技能使他們在同學(xué)、家長面前“炫耀”,這是他們提升自信心的力量源泉。

教師要充分尊重每一個學(xué)生的興趣,無論他的學(xué)習(xí)成績?nèi)绾?學(xué)習(xí)能力如何。在活動過程中教師要提醒學(xué)生注意活動內(nèi)容與課堂知識學(xué)習(xí)的聯(lián)系,或許在活動中要用到課內(nèi)學(xué)到的知識,或許在活動過程中學(xué)到的方法可以應(yīng)用于課堂學(xué)科學(xué)習(xí)。建立了這樣的意識,學(xué)生不僅能快樂地作研究或者活動,而且學(xué)習(xí)成績會很快地提高。

三、進(jìn)行多樣的引導(dǎo)

1.思維導(dǎo)圖教學(xué),處理好想象與聯(lián)想的關(guān)系。

學(xué)生為了考試,被動地學(xué)習(xí)那些抽象、無趣的知識,健忘是很正常的事。教師在備課時,首先要想一想本節(jié)課有哪些知識跟實際有聯(lián)系,在實際生活或生產(chǎn)中有應(yīng)用,哪些方面有什么樣的事例能讓學(xué)生感興趣。興趣是課堂教學(xué)的生命線,教師只有抓住興趣,才能提高教學(xué)效率。學(xué)生在生活中能夠遇到但不能用已有的知識去解答的問題,最能吸引學(xué)生的注意力,使學(xué)生產(chǎn)生立刻要想知道的欲望,教師引導(dǎo)他們應(yīng)用高中生物學(xué)的知識去解答可得到事半功倍的效果。例如筆者在教學(xué)中曾對溶酶體細(xì)胞器的作用與現(xiàn)實生活的一個現(xiàn)象緊密聯(lián)系起來:以“魚死后在什么時候清蒸味道最鮮美”的懸念設(shè)置導(dǎo)入,激發(fā)學(xué)生求知的欲望,收到了很好的教學(xué)教果。教師在教學(xué)中不斷設(shè)置問題,引導(dǎo)學(xué)生學(xué)以致用,慢慢去體會生物體結(jié)構(gòu)與功能相適應(yīng)、生物體形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能與環(huán)境相適應(yīng)的規(guī)律,生物體的組成物質(zhì)和結(jié)構(gòu)由簡單到復(fù)雜的進(jìn)化規(guī)律,生物體整體性、層次性規(guī)律,遺傳部分的知識規(guī)律,等等。學(xué)生便會在不知不覺中自主地學(xué)習(xí),不斷探究并掌握學(xué)好這門學(xué)科的方法。

2.比較教學(xué)。

心理學(xué)的研究表明,意義記憶比機(jī)械記憶有更多的優(yōu)越性,能識記得更快些,保持時間長久些。教師用比較法教學(xué)可以把復(fù)雜的知識簡單化,把難以理解的材料容易化,使學(xué)生懂得知識的區(qū)別和聯(lián)系,了解知識的本質(zhì)特征,從而達(dá)到意義記憶,幫助學(xué)生鞏固知識。例如對生物學(xué)概念的講解,教師要加強(qiáng)對學(xué)生應(yīng)用生物學(xué)專業(yè)術(shù)語簡明扼要地概括生物學(xué)知識能力的訓(xùn)練,而且要堅持下去,這樣學(xué)生的思維能力和解題能力就會不斷提高。比較是一種復(fù)雜的腦力活動,教師運用比較法教學(xué)不僅可以使學(xué)生對所學(xué)的知識理解透徹,掌握牢固,而且能使學(xué)生逐漸學(xué)會總結(jié)出比較的一般方法。

四、提升業(yè)務(wù)素質(zhì)

精湛的生物專業(yè)知識是生物教師科學(xué)素質(zhì)的重要組成部分,也是生物教師與其他學(xué)科教師的本質(zhì)區(qū)別。21世紀(jì)的中學(xué)生物教師應(yīng)扎實地掌握好生態(tài)學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)、動物學(xué)、植物學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、生理學(xué)等專業(yè)基礎(chǔ)理論和基礎(chǔ)知識,了解本學(xué)科的基本結(jié)構(gòu)、發(fā)展、現(xiàn)狀及趨勢,密切關(guān)注本學(xué)科的發(fā)展、關(guān)注社會熱點問題,在內(nèi)容把握上要與社會實踐活動密切聯(lián)系,發(fā)揮生物學(xué)的科技功能,促進(jìn)科技的進(jìn)步。生物學(xué)是一門以實驗為基礎(chǔ)的科學(xué),生物史上每一次重大突破的取得,都和實驗密不可分。高中生物教師應(yīng)具備良好的實驗研究能力和實驗技能,例如研究課題的申請,實驗設(shè)備的準(zhǔn)備,儀器的操作、調(diào)試技能,生物標(biāo)本的采集和制作技能,動植物的解剖和觀察技能,顯微標(biāo)本的制作和觀察技能,生物的養(yǎng)殖、栽培技術(shù),生物簡圖的繪制技能,等等。面對新課程改革,教師應(yīng)參與其中,正確引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)探究、實踐探究,使學(xué)生獲得成功的體驗,不斷提高其自主學(xué)習(xí)的能力。

每一位教師應(yīng)該不斷激發(fā)學(xué)生的潛能,灌輸自信給學(xué)生,不斷激勵學(xué)生,促進(jìn)學(xué)生的成長,讓學(xué)生喜歡挑戰(zhàn)并勇于創(chuàng)新,并要求學(xué)生具有善于應(yīng)變和開拓局面的本領(lǐng),讓學(xué)生最終能造福社會。

參考文獻(xiàn):

[1]劉恩山,汪忠.《生物課程標(biāo)準(zhǔn)(實驗)》解讀[M].南京:江蘇教育出版社,2003.