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臨床試驗研究方案是驗證科學假說的基石，是臨床試驗研究成敗與否的關鍵環(huán)節(jié)，更是臨床試驗實施過程質(zhì)量控制的風向標。中醫(yī)臨床研究方案設計的科學性和規(guī)范性，是將中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展推向國際化的重要前提。近年來，筆者先后參與了國家“十一五”科技支撐計劃、中醫(yī)藥行業(yè)專項以及中醫(yī)藥防治重大疑難疾病臨床服務能力建設的臨床課題研究工作，深刻意識到研究方案設計的高度和精準性將直接影響中醫(yī)藥國際化的進程，同時也是驗證中醫(yī)中藥防病治病的有效性和安全性的先決條件?，F(xiàn)對當前中醫(yī)臨床試驗研究方案設計過程中存在的常見共性問題進行了總結(jié)，并以中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥的臨床試驗研究方案為例，解析相應的方案設計策略，以期為廣大同仁的科研設計提供參考與借鑒。

1方案設計的常見問題

1．1方案實施前未進行注冊

臨床試驗注冊是指在公開的臨床試驗注冊機構(gòu)進行登記，以便公眾了解整個臨床研究的重要信息，旨在提高臨床研究的透明化和科學性。雖然，目前國際要求臨床試驗均需要在受試者入組開始前進行研究方案的注冊，但我國臨床試驗研究的方案注冊問題仍在初期起步階段，許多研究者或臨床醫(yī)生尚存在盲點，致使研究方案未進行注冊，進而導致研究方案、研究結(jié)果認可度低，影響中醫(yī)臨床研究成果的推廣。研究方案可以在中國臨床試驗中心、美國NIHN臨床試驗注冊資料庫、澳大利亞臨床試驗注冊庫等WHO一級國際臨床試驗注冊平臺進行在線注冊。實行中醫(yī)臨床試驗注冊能夠增加中醫(yī)臨床試驗的透明度，提高中醫(yī)臨床研究的質(zhì)量，防止不公開陰性研究結(jié)果和研究結(jié)果不明確的發(fā)生，進而減少選擇性報告偏倚和發(fā)表偏倚。通過中醫(yī)臨床試驗注冊，能夠使所有人，包括病人、研究者、醫(yī)生、藥商、出版商、政府部門等均能夠自由獲取信息，了解注冊試驗的基本信息(方案設計、招募情況、樣本含量、干預措施、評估的結(jié)局指標、研究承擔單位、倫理批件等)和試驗結(jié)果，增強公眾對臨床試驗的了解，有助于公眾對臨床試驗真實性的認識，特別是臨床研究設計者在試驗設計的初始階段就能夠獲取重要的信息，了解到臨床研究動態(tài)和所處的階段，能夠避免重復性的臨床試驗。截至2013年5月，在WHO國際注冊平臺注冊的中醫(yī)藥臨床試驗1257個，在美國臨床試驗注冊中心注冊的中醫(yī)藥臨床試驗共721個。中國每年開展的中醫(yī)藥臨床研究數(shù)目早已數(shù)以千計或萬計，然而國際注冊的數(shù)目卻僅有2000，通過數(shù)據(jù)不難看出，很多中醫(yī)臨床研究均未開展臨床試驗注冊。

1．2隨機方法與盲法設計不合理

目前，我國的隨機對照試驗質(zhì)量的現(xiàn)狀尚不令人滿意，中醫(yī)和西醫(yī)的臨床研究中都存在較多隨機方法和盲法設計問題。隨機化和盲法是臨床科研設計的基本原則。按照方法學質(zhì)量評價不難發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)發(fā)表的臨床試驗文章中常將“隨機”等同于隨意或是隨便，這種現(xiàn)象的發(fā)生主要是研究者、臨床醫(yī)生以及雜志審稿人員對隨機的概念理解不到位或錯誤理解所造成的。例如:腎衰3號顆粒劑治療腎性貧血療效觀察一文中，研究方法:將88例腎性貧血病人隨機分為治療組(A組)58例，和對照組(B組)30例。對于“隨機”的描述就存在一些問題，通過數(shù)字可以看出這兩組研究病例數(shù)存在明顯的差異，那么是什么原因造成隨機后如此懸殊的差異并沒有概述清楚，很難讓人完全相信隨機方法的準確性。隨機不是隨意或隨便，而是參與研究的每一個分配單位都被分配到某一干預措施中的幾率都是相同的，是不受外界干涉的，更不是由臨床醫(yī)生、受試者或研究人員所決定的，是完全不可預測的。一些按照入組先后順序、入院日期的單雙號、入院星期單雙號等交替入組的方法，常常易受到人為干擾，無法保證不可預知性，是較常見的“假隨機”或“半隨機”，屬于非隨機對照試驗研究。實施盲法的主要目的是使試驗觀測執(zhí)行者和受試者均不知道臨床干預方案分配情況，能夠客觀真實的反映、記錄、分析觀察結(jié)果，不受主觀意愿的影響，保證研究結(jié)果的真實性。如果臨床醫(yī)生在臨床試驗前對試驗方案分組情況已經(jīng)知曉，很可能會將對于不同治療方案主觀因素附加到試驗研究過程中，不自覺的會對某組干預措施的受試者給出一定的心理暗示或?qū)κ茉囌叩牟∏樽兓叨汝P注，有可能影響干預措施的研究結(jié)果，導致研究偏倚。2004年國內(nèi)檢索中醫(yī)藥期刊的研究顯示，約2/3的臨床研究未報告隨機方法，超過4/5的研究中未對盲法進行說明，超多1/2的試驗研究中受試者的脫落率竟為無，所有的研究報告中均未提及方案的分配隱藏。中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的隨機對照試驗的系統(tǒng)評價表明，初步篩選滿足納入標準的隨機對照研究共110篇，但通過電話訪問作者詳細的“隨機化”的方法后，隨機僅有2篇文章真正符合納入評價標準，排除的主要原因包括:“隨機”完全是由患者或醫(yī)生所決定、混淆“半隨機”與隨機的含義以及對隨機方法解釋不清等。臨床試驗中應用盲法是保證試驗質(zhì)量評價的重要手段之一。中醫(yī)藥RCT試驗報告中普遍存在盲法描述缺失，或盲法描述過于籠統(tǒng)，缺少對盲法實施對象的準確描述和具體的實施步驟，進而導致試驗方案設計質(zhì)量低劣。研究表明，隨機化和盲法的選擇不當可能錯誤的夸大中醫(yī)藥療效，如隨機隱藏不客觀或未采用盲法會使治療效果擴大15%～50%。

1．3結(jié)局指標選擇不得當

臨床試驗的目的是為了驗證某種干預措施的有效性和安全性，而結(jié)局指標的選擇將直接影響臨床試驗的療效評價。結(jié)局指標選擇不同可能會得出截然相反的研究結(jié)論，是方案設計過程中需要慎重選擇的重要問題。目前，中醫(yī)藥臨床療效評價多是以經(jīng)驗為主對中醫(yī)“病”的療效評價。結(jié)局指標常常以治療某一病癥的痊愈、顯效、有效、無效等不同等級的模糊限定來判斷疾病的療效。自20世紀90年代起，我國發(fā)表的中醫(yī)藥結(jié)局評價的文獻雖然在數(shù)量上呈現(xiàn)明顯上升態(tài)勢，但文獻發(fā)表的質(zhì)量尚與國際水平存在一定的差距，結(jié)局指標的選擇缺乏科學性和國際公認度。結(jié)局指標的類型主要包括:定性指標(如臨床治療痊愈與否)和定量指標(如血壓、血糖、血脂等)。常見的定性指標多為二分類資料，研究結(jié)果即非此即彼，如干預是否有效、干預措施是否伴有副反應、干預后是否癥狀緩解等。定性指標也可根據(jù)研究的需要進行等級分類，如治療痛經(jīng)的療效判定可以分為:疼痛完全緩解、疼痛明顯緩解、疼痛稍有緩解、疼痛無緩解四個等級。定量指標是可以準確數(shù)量定義或精確衡量的考核指標。常見各類實驗室檢查多為定量指標，如血壓、血糖、血脂、肝功、腎功值等。根據(jù)臨床研究的結(jié)局，結(jié)局指標主要分為主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標。主要結(jié)局指標是與臨床試驗目的最直接相關的證據(jù)指標，對病人影響最大，與病人自身利益最相關的臨床事件。主要結(jié)局指標條目不宜太多，應選擇客觀性強、易于量化，通常采用率，如活產(chǎn)率、病死率、治愈率和復發(fā)率等。次要結(jié)局指標是與試驗目的相關的附加指標或是與試驗次要目的相關的指標，如實驗室理化指標、癥狀與體征、生存質(zhì)量調(diào)查問卷等。結(jié)局指標的選擇應采用國際或國內(nèi)公認的療效評價指標。

1．4樣本量估算不準確

樣本量估算是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數(shù)。在研究方案設計過程中，一些研究者對樣本量估算的實際意義了解不深入，不理解為什么要進行樣本量的估算、依據(jù)哪些條件進行樣本量大小的估算、估算時有哪些注意事項、如何選擇相應的統(tǒng)計公式及如何進行頗為復雜的計算。例如，國際發(fā)表的丹參酮治療PCOS高雄激素血癥的臨床試驗研究方案明確寫明了樣本量的計算依據(jù)，即以主要療效指標———睪酮值降低10%為計算根據(jù)。然而，目前國內(nèi)發(fā)表的中醫(yī)臨床研究的文獻報道中關于樣本量的計算及計算依據(jù)普遍缺失，同時缺乏文獻支撐和預試驗探索。樣本量的估算是臨床科研設計中的一個重要問病原生物與免疫學課程是高職高專臨床醫(yī)學專業(yè)重要的醫(yī)學基礎課程，學生通過理論和實踐學習，構(gòu)建病原生物與免疫學知識體系，為后續(xù)課程的學習打下必要的基礎。在實驗教學中，為培養(yǎng)高端技能型人才，除了基本實驗外，我們嘗試安排了一次綜合開放實驗“水中細菌總數(shù)檢測”，從而探索更有效的實驗教學方法。1對象本次實驗教學的對象是我校2013級臨床醫(yī)學?？瓢嘁荒昙墝W生，他們已經(jīng)學習了解剖、生理、生化及病原生物與免疫學實驗知識，且具備了醫(yī)學實驗基本技能和分析問題、解決問題的能力。病原生物與免疫學實驗室設施齊全、分區(qū)合理、器材充分，現(xiàn)采取小班教學（30人一班）的方式，配備了1名實驗技術人員，能夠滿足綜合開放實驗的要求。

2實施過程

2.1學習目標的設定

根據(jù)高職高專臨床醫(yī)學專業(yè)人才培養(yǎng)方案、課程標準和學生的學習能力來確定本實驗的學習目標。

2．1．1技能目標

（1）能運用圖書館、網(wǎng)絡預習及查閱資料，設計實驗；（2）能進行小組合作，共同完成實驗；（3）能進行無菌操作；（4）能對實驗進行總結(jié)匯報交流；（5）能正確使用和維護常用實驗儀器。

2．1．2認知目標

（1）能說出細菌生長繁殖的條件，培養(yǎng)基制備的原則、步驟及注意事項；（2）能說出傾注培養(yǎng)法操作步驟、注意事項；（3）能觀察細菌的生長現(xiàn)象；（4）能說出水中細菌檢測方法。

2．1．3素養(yǎng)目標

（1）具有良好的職業(yè)素質(zhì)和職業(yè)理念；（2）具有理論聯(lián)系實際的科學態(tài)度；（3）具有實事求是的科研作風和創(chuàng)新意識；（4）具有與人溝通合作的能力、良好的語言表達能力。

2．2實驗過程

（1）學時安排：總學時6學時，其中2學時制備培養(yǎng)基、2學時進行實驗操作、2學時匯報實驗成果并點評。（2）實驗前準備：教師布置實驗題目，學生自行分組，4人為一組，并對小組成員進行分工。學生以小組為單位在課外時間利用教材、網(wǎng)絡等各種學習資源查閱資料、設計實驗方案，各組自備檢測水樣。實驗教師準備必要的實驗器材，如蒸餾水、氯化鈉、三角燒瓶、高壓蒸汽滅菌器、培養(yǎng)箱、超凈工作臺等。（3）實驗過程：以教師為主導、以學生為主體、以小組為單位，各組按照實驗方案操作，記錄操作中出現(xiàn)的問題，由組內(nèi)或組間討論解決。教師對學生不能解決的問題進行點撥，檢查學生的整個實驗過程，并給予必要的指導。（4）成果匯報：以小組為單位，各小組選一名代表采用PPT形式匯報實驗題目、器材、步驟、結(jié)果及分析。組間互評，最后教師進行全方位評價，對學生給予積極的鼓勵，同時指出不足。（5）總結(jié)：教師總結(jié)本次實驗的優(yōu)缺點，指出可取之處及需要改進的地方。

3結(jié)果

3．1提高了學生的學習積極性

本次實驗分小組進行，各組員分工明確，在整個實驗過程中學生積極查閱資料、設計實驗、準備樣品、制作PPT、口頭匯報，極大地調(diào)動了學生的主觀能動性。實驗結(jié)束后，每位學生都非常有成就感，表示非常喜歡本次實驗方式，希望能多開這樣的實驗。

3．2培養(yǎng)了學生與人合作、與人交流的能力

本次實驗分小組進行，小組成員之間必須分工協(xié)作、互相交流溝通，每個人都有特定的任務，如果有一個人不能完成任務，將導致整個小組實驗失敗，所以大家都努力做好自己的事情，并且共同討論以解決問題。

3．3鍛煉了學生的自學能力

本次實驗教師只充當巡視員，不講解如何操作，學生要想實驗獲得成功，就必須在實驗前充分準備，復習相關理論和實驗知識，利用各種資源查閱資料，設計好實驗方案。另外，還要制作PPT，這些都鍛煉了學生的自學能力。

3．4培養(yǎng)了學生的職業(yè)責任感

本次實驗以小組為單位進行，讓每位學生都有事可做，每位組員都不愿給小組丟臉，因此責任心很強，培養(yǎng)了學生的職業(yè)責任感。

作者：潘麗紅 單位：浙江醫(yī)學高等?？茖W校