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縱觀近代生命科學(xué)的發(fā)展,19世紀(jì)的突出成就是細(xì)胞學(xué)說(shuō)的提出和達(dá)爾文進(jìn)化論的誕生;20世紀(jì)則是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)、遺傳密碼的破譯、遺傳工程學(xué)和分子生物學(xué)的創(chuàng)立等[1].這些里程碑式的成果帶領(lǐng)著生命科學(xué)開始從宏觀切入微觀、從細(xì)胞水平跨越至分子水平.此后,在人類基因組研究計(jì)劃完成的“后基因組”時(shí)代,新的學(xué)科生長(zhǎng)點(diǎn)不斷涌現(xiàn),一系列新興生命科學(xué)領(lǐng)域和新興生物技術(shù)方向,如雨后春筍般紛至沓來(lái)[2].在這當(dāng)中,病原微生物領(lǐng)域雖然僅僅是生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)分支,但進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái),其發(fā)展十分迅速、關(guān)注度也日益提升,已經(jīng)成為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)學(xué)乃至生物安全領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和前沿.純粹意義上的病原學(xué)(Etiology)一般是指專門研究人體疾病形成原因的學(xué)科,包括研究生理或心理方面醫(yī)學(xué)問(wèn)題的形成因素,以及預(yù)防、診斷和治療途徑等,是醫(yī)學(xué)的一個(gè)基礎(chǔ)學(xué)科[3].而在這當(dāng)中,病原微生物通常也作為主要的研究對(duì)象.因此,本文探討的范疇除了涉及病原因素之外,還包括微生物本身及其與動(dòng)物(人體)、植物的相互關(guān)系,可以視為是廣義上的病原微生物學(xué)科(PathogenicMicrobiol-ogy)領(lǐng)域.

1人類與病原微生物的博弈

病原微生物一直與人類的發(fā)展史和科技史并存.由于病原微生物的變異和耐藥性問(wèn)題,人在生老病死的過(guò)程當(dāng)中,與病原微生物的博弈從未間歇.一方面,人類的發(fā)展歷程始終與瘟疫同行,如曾在世界各個(gè)地區(qū)出現(xiàn)的鼠疫、霍亂、流感、SARS肺炎疫情、埃博拉病毒疫情、中東呼吸綜合征冠狀病毒、2019病毒、口蹄疫病毒、禽流感病毒等[4~8].這些由病原微生物導(dǎo)致的生物安全事件,對(duì)人類的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、文化、人口產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響,有的也給農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)等造成過(guò)巨大損失.另一方面,病原微生物也可以成為人類利用的工具,為某些病原微生物的檢測(cè)、耐藥性臨床測(cè)試、抗生素和藥物的生產(chǎn)、有害昆蟲的防治以及人體免疫系統(tǒng)的激活和發(fā)育等,提供重要的資源、思路和途徑.例如,基于病原微生物的核酸序列,可采用高通量宏基因組檢測(cè)技術(shù)對(duì)樣品中的病原微生物種群及其耐藥性進(jìn)行檢測(cè);還可結(jié)合多種分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)其開展溯源研究,有助于人們更深入地了解病原微生物多樣性的起源和進(jìn)化,為其流行監(jiān)測(cè)、綜合防治等提供重要的信息資料和科學(xué)依據(jù).當(dāng)今,無(wú)論是合成生物學(xué)還是表觀遺傳學(xué),無(wú)論是基因編輯技術(shù)還是傳統(tǒng)的基因沉默技術(shù),無(wú)論是實(shí)驗(yàn)用途還是醫(yī)學(xué)用途的細(xì)菌、真菌、病毒等基本生理小種,各類微生物仍然作為諸多研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具和重要載體.由此可見,病原微生物與人類亦敵亦友,人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到對(duì)微生物本身的研究以及微生物與寄主之間的相互作用關(guān)系,對(duì)生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、農(nóng)學(xué)及其相關(guān)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要.2007年,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院正式啟動(dòng)了“人類微生物組計(jì)劃”.直到今日,這項(xiàng)由美國(guó)主導(dǎo),中國(guó)、日本和多個(gè)歐盟成員等十幾個(gè)國(guó)家參與的國(guó)際性合作任務(wù),將使用新一代測(cè)序技術(shù)開展人類微生物組DNA的測(cè)序工作.這項(xiàng)大科學(xué)計(jì)劃被視為人類基因組計(jì)劃的延續(xù),其目標(biāo)是通過(guò)繪制人體不同組織和器官中微生物元基因組圖譜,解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對(duì)人類健康的影響[9].可以預(yù)見,人類微生物組研究計(jì)劃最終將幫助人類在健康評(píng)估與監(jiān)測(cè)、新藥研發(fā)和個(gè)體化用藥以及慢性病的早期診斷與治療等方面取得突破性進(jìn)展.

2動(dòng)植物與病原微生物的相互關(guān)系

動(dòng)物作為重要的生物資源,在保持生態(tài)平衡、生物多樣性、公共衛(wèi)生安全等方面發(fā)揮著重要作用.然而,動(dòng)物攜帶著大量病原微生物,尤其野生動(dòng)物是許多傳染性人獸共患病原的自然宿主或易感宿主.例如,Morse研究團(tuán)隊(duì)[10]曾調(diào)查發(fā)現(xiàn),5萬(wàn)種脊椎動(dòng)物攜帶的病原微生物中,僅病毒就有約100萬(wàn)種.再如,鳥類可攜帶并傳播多種類型的禽流感病毒、禽結(jié)核病、沙門菌病或弓形蟲病等病原[11];嚙齒類動(dòng)物會(huì)引發(fā)鼠疫、腎綜合征出血熱、鉤端螺旋體病、鼠型斑疹傷寒、恙蟲病等疾病.此外,目前發(fā)現(xiàn)的38種冠狀病毒中有16種與蝙蝠相關(guān),如中東呼吸綜合征冠狀病毒[12].在新發(fā)的人類傳染病中,從動(dòng)物感染到人類的病原微生物占比達(dá)75%~80%[13].可見,從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,動(dòng)物與病原微生物的共生關(guān)系或?qū)?dǎo)致動(dòng)物源性新發(fā)傳染病的防控變成不可避免的“新常態(tài)”.當(dāng)人類在面對(duì)人獸共患病原的巨大威脅時(shí),應(yīng)主動(dòng)采取措施,及時(shí)確定動(dòng)物源性病原微生物并阻斷其傳播[12].比如,可通過(guò)構(gòu)建中國(guó)動(dòng)物病原微生物本底信息數(shù)據(jù)庫(kù),加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)宿主動(dòng)物病原微生物監(jiān)測(cè),開展動(dòng)物病原微生物預(yù)測(cè)、流行病學(xué)、跨物種傳播和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等研究,同時(shí)借助高通量測(cè)序、納米生物技術(shù)、反向遺傳學(xué)技術(shù)、反向病原學(xué)技術(shù)和人工智能識(shí)別等技術(shù)和策略,科學(xué)、系統(tǒng)、便捷、快速地開展動(dòng)物病原微生物的篩查、識(shí)別、監(jiān)測(cè)和評(píng)估.植物與病原微生物的協(xié)同進(jìn)化過(guò)程,可以說(shuō)是一場(chǎng)沒(méi)有硝煙的軍備競(jìng)賽.與人一樣,植物生活的環(huán)境中時(shí)刻面臨著形形色色的微生物,如細(xì)菌、卵菌、病毒、真菌等,病原微生物無(wú)時(shí)無(wú)刻不嘗試著對(duì)植物的“侵略”.盡管植物不具有像人和動(dòng)物那樣逃跑的能力,但在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中,植物形成了特有的抗病機(jī)制或天然免疫系統(tǒng).為了突破植物的免疫防御系統(tǒng),病原微生物進(jìn)化出復(fù)雜的侵染方式以感染植物,通過(guò)向植物分泌各種效應(yīng)因子,如有毒次級(jí)代謝產(chǎn)物、效應(yīng)蛋白、胞外酶等,病原微生物侵染相關(guān)基因受到精細(xì)地調(diào)控以確保其侵染成功.植物為應(yīng)對(duì)病原微生物的侵染不斷完善其天然免疫體系,目前被廣泛認(rèn)可的植物防御機(jī)制是四個(gè)階段的Zigzag模型[14].第一階段,植物跨膜模式識(shí)別受體識(shí)別病原微生物相關(guān)的分子模型,如細(xì)菌鞭毛蛋白,并引發(fā)病原微生物相關(guān)分子模型誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)(PAMP-triggeredimmunity,PTI),以抑制病原微生物的進(jìn)一步定殖和擴(kuò)散.第二階段,病原微生物為了繼續(xù)侵染,向植物體內(nèi)分泌效應(yīng)蛋白干擾PTI反應(yīng)過(guò)程,引發(fā)了效應(yīng)蛋白誘導(dǎo)的植物易感反應(yīng).第三階段,植物也不會(huì)坐以待斃,進(jìn)化出多種抗病蛋白直接或間接地識(shí)別病原微生物的效應(yīng)蛋白,并引發(fā)效應(yīng)蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)(effector-triggeredim-munity,ETI).ETI是一種更強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答反應(yīng),通常在病原微生物侵染位點(diǎn)伴隨產(chǎn)生超敏反應(yīng)現(xiàn)象.第四階段,在植物與病原微生物的協(xié)同進(jìn)化即自然選擇過(guò)程中,病原微生物通過(guò)分泌其他類型的效應(yīng)蛋白或修飾原有的效應(yīng)蛋白以突破植物的防御體系,而植物也不斷進(jìn)化出新的抗病蛋白以應(yīng)對(duì)新型的病原效應(yīng)蛋白,持續(xù)向前推進(jìn)著這種反復(fù)的協(xié)同進(jìn)化過(guò)程[15].關(guān)于植物與病原微生物互作系統(tǒng)的研究,在農(nóng)作物的抗病育種上尤其具有重要意義.栽培作物,如水稻、小麥、大麥、玉米、大豆和各種蔬菜水果等,其生物多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于野生品種,致使農(nóng)作物的抗病能力也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于野生植物.病害會(huì)導(dǎo)致農(nóng)作物減產(chǎn),甚至絕收,從而造成重大的經(jīng)濟(jì)損失,并威脅國(guó)家的糧食安全.

3學(xué)科交叉:病原微生物與生物安全研究

領(lǐng)域的基礎(chǔ)和前沿當(dāng)前,生物安全已經(jīng)上升到國(guó)家安全的層面,生物安全事件的應(yīng)對(duì)急需相關(guān)科技能力的支撐,在這當(dāng)中我國(guó)病原微生物研究領(lǐng)域仍需要進(jìn)一步加強(qiáng).從2021年頒布的《中華人民共和國(guó)生物安全法》中,可以獲知生物安全研究領(lǐng)域的基本內(nèi)涵和邊界,主要包括八個(gè)方面[16]:一是防控重大新發(fā)突發(fā)傳染病、動(dòng)植物疫情,體現(xiàn)對(duì)人民生命健康的呵護(hù);二是研究、開發(fā)、應(yīng)用生物技術(shù),重點(diǎn)在于推進(jìn)生物技術(shù)的健康發(fā)展;三是保障病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全;四是保障生物資源和人類遺傳資源的安全;五是防范外來(lái)物種入侵與保護(hù)生物多樣性,以確保生態(tài)安全;六是應(yīng)對(duì)微生物耐藥,以保障人類和動(dòng)物的生命安全;七是防范生物恐怖襲擊和防御生物武器威脅;八是其他與生物安全相關(guān)的活動(dòng).由此可見,這里體現(xiàn)了廣義“生物安全”的理念,也蘊(yùn)含著病原微生物與生物安全研究領(lǐng)域共同的研究熱點(diǎn)和研究前沿.病原微生物領(lǐng)域作為基礎(chǔ)學(xué)科領(lǐng)域,所采用的研究策略和技術(shù)體系,所產(chǎn)生的基礎(chǔ)理論和方法論成果,可作為共同的知識(shí)基礎(chǔ)適用于生物安全的多個(gè)研究方向.實(shí)質(zhì)上,病原微生物與生物安全研究領(lǐng)域的交叉,更多體現(xiàn)的是相關(guān)知識(shí)體系的融合,是知識(shí)、技術(shù)、方法的集成,是不同思維、觀點(diǎn)、理論的碰撞,兩者共同促進(jìn)了新知識(shí)的產(chǎn)生和新學(xué)科生長(zhǎng)點(diǎn)的涌現(xiàn),共同推動(dòng)了傳統(tǒng)學(xué)科的發(fā)展,并已經(jīng)成為相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力之一.

4結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前病原微生物學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展,越來(lái)越呈現(xiàn)出多學(xué)科相互滲透、高度綜合以及系統(tǒng)化、整體化的發(fā)展態(tài)勢(shì),學(xué)科交叉已經(jīng)成為這一大類研究領(lǐng)域的時(shí)代特征.在此背景下,病原微生物學(xué)科領(lǐng)域的前沿研究方向包括(但不限于):(ⅰ)病原致病與自組裝機(jī)制;(ⅱ)病原結(jié)構(gòu)免疫學(xué);(ⅲ)病原的監(jiān)測(cè)和示蹤技術(shù);(ⅳ)病原的傳播和預(yù)警機(jī)制;(ⅴ)病原高通量檢測(cè)新技術(shù);(ⅵ)病原的溯源研究;(ⅶ)疫苗研發(fā)技術(shù);(ⅷ)病原耐藥機(jī)制與新藥研發(fā);(ⅸ)動(dòng)植物與病原微生物的互作機(jī)制;(ⅹ)病原代謝物的合成與調(diào)控機(jī)制.

作者:焦健 馬新勇 單位:中國(guó)科學(xué)院科技戰(zhàn)略咨詢研究院 中國(guó)科學(xué)院學(xué)部工作局